Resumen

Antecedentes: Las pacientes con cáncer de mama y de ovario se someten cada vez más a pruebas genéticas en la línea germinal. Sin embargo, se sabe poco sobre la mortalidad específica por cáncer entre los portadores de una variante patogénica (VP) en BRCA1/2 u otros genes en un entorno basado en la población. Métodos: Los registros del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) de Georgia y California se vincularon a los resultados de las pruebas genéticas clínicas. Se incluyeron mujeres que tenían cáncer de mama o cáncer de ovario en estadios I-IV diagnosticados en 2013-2017, que recibieron quimioterapia y que estaban vinculadas a los resultados de las pruebas genéticas. Se utilizaron modelos multivariables de riesgos proporcionales de Cox para examinar la asociación de los resultados genéticos con la mortalidad específica por cáncer. Resultados: Se analizaron 22 495 pacientes con cáncer de mama y 4320 con cáncer de ovario, con una mediana de seguimiento de 41 meses. Los PV estaban presentes en el 12,7% de las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno y/o progesterona positivos y HER2 negativo, en el 9,8% con cáncer HER2 positivo, en el 16,8% con cáncer de mama triple negativo y en el 17,2% con cáncer de ovario. Entre las pacientes con cáncer de mama triple negativo, la mortalidad específica por cáncer fue menor con los PV de BRCA1 (cociente de riesgos [HR] = 0,49; intervalo de confianza [CI] del 95% = 0,35 a 0,69) y BRCA2 (HR = 0,60; CI del 95% = 0,41 a 0,89), y equivalente con los PV de otros genes (HR = 0,65; CI del 95% = 0,37 a 1,13), frente a las no portadoras. Entre las pacientes con cáncer de ovario, la mortalidad específica por cáncer fue menor con los PV en BRCA2 (HR = 0,35; IC del 95% = 0,25 a 0,49) y en los genes distintos de BRCA1/2 (HR = 0,47; IC del 95% = 0,32 a 0,69). Ningún PV se asoció a una mayor mortalidad específica por cáncer. Conclusiones: Entre las pacientes con cáncer de mama y de ovario tratadas con quimioterapia en la comunidad, las portadoras de variantes patogénicas en BRCA1/2 y de otros genes tuvieron una mortalidad específica por cáncer a corto plazo equivalente o inferior a la de las no portadoras. Estos resultados pueden tranquilizar a las pacientes recién diagnosticadas, y se está realizando un seguimiento más prolongado.

Abstract

Background: Breast cancer and ovarian cancer patients increasingly undergo germline genetic testing. However, little is known about cancer-specific mortality among carriers of a pathogenic variant (PV) in BRCA1/2 or other genes in a population-based setting. Methods: Georgia and California Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) registry records were linked to clinical genetic testing results. Women were included who had stages I-IV breast cancer or ovarian cancer diagnosed in 2013-2017, received chemotherapy, and were linked to genetic testing results. Multivariable Cox proportional hazard models were used to examine the association of genetic results with cancer-specific mortality. Results: 22 495 breast cancer and 4320 ovarian cancer patients were analyzed, with a median follow-up of 41 months. PVs were present in 12.7% of breast cancer patients with estrogen and/or progesterone receptor-positive, HER2-negative cancer, 9.8% with HER2-positive cancer, 16.8% with triple-negative breast cancer, and 17.2% with ovarian cancer. Among triple-negative breast cancer patients, cancer-specific mortality was lower with BRCA1 (hazard ratio [HR] = 0.49, 95% confidence interval [CI] = 0.35 to 0.69) and BRCA2 PVs (HR = 0.60, 95% CI = 0.41 to 0.89), and equivalent with PVs in other genes (HR = 0.65, 95% CI = 0.37 to 1.13), vs noncarriers. Among ovarian cancer patients, cancer-specific mortality was lower with PVs in BRCA2 (HR = 0.35, 95% CI = 0.25 to 0.49) and genes other than BRCA1/2 (HR = 0.47, 95% CI = 0.32 to 0.69). No PV was associated with higher cancer-specific mortality. Conclusions: Among breast cancer and ovarian cancer patients treated with chemotherapy in the community, BRCA1/2 and other gene PV carriers had equivalent or lower short-term cancer-specific mortality than noncarriers. These results may reassure newly diagnosed patients, and longer follow-up is ongoing.

Resumen

Antecedentes: En un análisis previo de este ensayo de fase 3, ribociclib de primera línea más letrozol dio lugar a una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que el letrozol solo entre las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor hormonal (RH) y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). No se sabía si la supervivencia global sería también mayor con ribociclib. Métodos: En este artículo se presentan los resultados del análisis final de la supervivencia global, un criterio de valoración secundario clave, especificado en el protocolo. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir ribociclib o placebo en combinación con letrozol. La supervivencia global se evaluó con el uso de una prueba de rango logarítmico estratificada y se resumió con el uso de métodos de Kaplan-Meier después de que se produjeran 400 muertes. Se utilizó una estrategia de prueba jerárquica para el análisis de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global para garantizar la validez de los resultados. Resultados: Tras una mediana de seguimiento de 6,6 años, se produjeron 181 muertes entre 334 pacientes (54,2%) en el grupo de ribociclib y 219 entre 334 (65,6%) en el grupo de placebo. Ribociclib más letrozol mostró un beneficio significativo en la supervivencia global en comparación con placebo más letrozol. La mediana de supervivencia global fue de 63,9 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 52,4 a 71,0) con ribociclib más letrozol y de 51,4 meses (IC del 95%, 47,2 a 59,7) con placebo más letrozol (cociente de riesgo de muerte, 0,76; IC del 95%, 0,63 a 0,93; p de dos caras = 0,008). No se observaron nuevas señales de seguridad. Conclusiones: El tratamiento de primera línea con ribociclib más letrozol mostró un beneficio significativo en la supervivencia global en comparación con placebo más letrozol en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 negativo y RH positivo. La mediana de supervivencia global fue más de 12 meses mayor con ribociclib que con placebo.

Abstract

Background: In a previous analysis of this phase 3 trial, first-line ribociclib plus letrozole resulted in significantly longer progression-free survival than letrozole alone among postmenopausal patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer. Whether overall survival would also be longer with ribociclib was not known. Methods: Here we report the results of the protocol-specified final analysis of overall survival, a key secondary end point. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either ribociclib or placebo in combination with letrozole. Overall survival was assessed with the use of a stratified log-rank test and summarized with the use of Kaplan-Meier methods after 400 deaths had occurred. A hierarchical testing strategy was used for the analysis of progression-free survival and overall survival to ensure the validity of the findings. Results: After a median follow-up of 6.6 years, 181 deaths had occurred among 334 patients (54.2%) in the ribociclib group and 219 among 334 (65.6%) in the placebo group. Ribociclib plus letrozole showed a significant overall survival benefit as compared with placebo plus letrozole. Median overall survival was 63.9 months (95% confidence interval [CI], 52.4 to 71.0) with ribociclib plus letrozole and 51.4 months (95% CI, 47.2 to 59.7) with placebo plus letrozole (hazard ratio for death, 0.76; 95% CI, 0.63 to 0.93; two-sided P = 0.008). No new safety signals were observed. Conclusions: First-line therapy with ribociclib plus letrozole showed a significant overall survival benefit as compared with placebo plus letrozole in patients with HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Median overall survival was more than 12 months longer with ribociclib than with placebo.

Resumen

Antecedentes: La adición de pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante condujo a un porcentaje significativamente mayor de pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano que tuvieron una respuesta patológica completa (definida como ausencia de cáncer invasivo en la mama y ganglios negativos) en la cirugía definitiva en un análisis anterior de este ensayo de fase 3 de terapia neoadyuvante y adyuvante. No se han comunicado los resultados primarios relativos a la supervivencia libre de eventos en este ensayo. Métodos: Se asignaron aleatoriamente, en una proporción de 2:1, pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II o III no tratado previamente para recibir terapia neoadyuvante con cuatro ciclos de pembrolizumab (a una dosis de 200 mg) o placebo cada 3 semanas más paclitaxel y carboplatino, seguido de cuatro ciclos de pembrolizumab o placebo más doxorrubicina-ciclofosfamida o epirubicina-ciclofosfamida. Después de la cirugía definitiva, los pacientes recibieron pembrolizumab adyuvante (grupo de pembrolizumab-quimioterapia) o placebo (grupo de placebo-quimioterapia) cada tres semanas durante un máximo de nueve ciclos. Los criterios de valoración primarios fueron la respuesta patológica completa (cuyos resultados se han comunicado anteriormente) y la supervivencia libre de acontecimientos, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad que impidió la cirugía definitiva, la recidiva local o a distancia, la aparición de un segundo cáncer primario o la muerte por cualquier causa. También se evaluó la seguridad. Resultados: De los 1174 pacientes que se sometieron a la aleatorización, 784 fueron asignados al grupo de pembrolizumab-quimioterapia y 390 al grupo de placebo-quimioterapia. La mediana de seguimiento en este cuarto análisis intermedio planificado (corte de datos, 23 de marzo de 2021) fue de 39,1 meses. La supervivencia libre de acontecimientos estimada a los 36 meses fue del 84,5% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 81,7 a 86,9) en el grupo de pembrolizumab-quimioterapia, en comparación con el 76,8% (IC del 95%, 72,2 a 80,7) en el grupo de placebo-quimioterapia (cociente de riesgos instantáneos para acontecimientos o muerte, 0,63; IC del 95%, 0,48 a 0,82; P<0,001). Los acontecimientos adversos se produjeron predominantemente durante la fase neoadyuvante y fueron coherentes con los perfiles de seguridad establecidos de pembrolizumab y quimioterapia. Conclusiones: En pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano, pembrolizumab neoadyuvante más quimioterapia, seguido de pembrolizumab adyuvante después de la cirugía, dio lugar a una supervivencia libre de eventos significativamente mayor que la quimioterapia neoadyuvante sola.

Abstract

Background: The addition of pembrolizumab to neoadjuvant chemotherapy led to a significantly higher percentage of patients with early triple-negative breast cancer having a pathological complete response (defined as no invasive cancer in the breast and negative nodes) at definitive surgery in an earlier analysis of this phase 3 trial of neoadjuvant and adjuvant therapy. The primary results regarding event-free survival in this trial have not been reported. Methods: We randomly assigned, in a 2:1 ratio, patients with previously untreated stage II or III triple-negative breast cancer to receive neoadjuvant therapy with four cycles of pembrolizumab (at a dose of 200 mg) or placebo every 3 weeks plus paclitaxel and carboplatin, followed by four cycles of pembrolizumab or placebo plus doxorubicin-cyclophosphamide or epirubicin-cyclophosphamide. After definitive surgery, patients received adjuvant pembrolizumab (pembrolizumab-chemotherapy group) or placebo (placebo-chemotherapy group) every 3 weeks for up to nine cycles. The primary end points were pathological complete response (the results for which have been reported previously) and event-free survival, defined as the time from randomization to the date of disease progression that precluded definitive surgery, local or distant recurrence, occurrence of a second primary cancer, or death from any cause. Safety was also assessed. Results: Of the 1174 patients who underwent randomization, 784 were assigned to the pembrolizumab-chemotherapy group and 390 to the placebo-chemotherapy group. The median follow-up at this fourth planned interim analysis (data cutoff, March 23, 2021) was 39.1 months. The estimated event-free survival at 36 months was 84.5% (95% confidence interval [CI], 81.7 to 86.9) in the pembrolizumab-chemotherapy group, as compared with 76.8% (95% CI, 72.2 to 80.7) in the placebo-chemotherapy group (hazard ratio for event or death, 0.63; 95% CI, 0.48 to 0.82; P<0.001). Adverse events occurred predominantly during the neoadjuvant phase and were consistent with the established safety profiles of pembrolizumab and chemotherapy. Conclusions: In patients with early triple-negative breast cancer, neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab after surgery, resulted in significantly longer event-free survival than neoadjuvant chemotherapy alone.

Resumen

Antecedentes: Se buscó identificar las características de las pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) que pueden beneficiarse más de la resección del tumor primario. Métodos: Se utilizó el análisis de partición recursiva (RPA) para categorizar a las pacientes no quirúrgicas con CMB de novo en el NCDB (2010-2015) en 3 grupos (I/II/III) en función de la supervivencia global (SG) a 3 años. Tras el bootstrapping (BS), se aplicaron perfiles a nivel de grupo y se estimó la asociación de la cirugía con la SG mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. Resultados: Todos los pacientes se beneficiaron de la cirugía (mediana de la SG, cirugía frente a no cirugía): 72,7 frente a 42,9 meses, 47,3 frente a 30,4 meses, 23,8 frente a 14,4 meses (todos p < 0,001) en los grupos I, II y III de la BS, respectivamente. Tras el ajuste, la cirugía seguía asociada a una mejora de la SG (CRI 0,52; IC del 95%: 0,50-0,55). El efecto de la cirugía sobre la SG difirió cuantitativamente entre los grupos. Conclusión: Los grupos pronósticos pueden informar sobre el grado de beneficio de la cirugía, con el mayor beneficio observado en aquellos con la supervivencia más favorable.

Abstract

Background: We sought to identify characteristics of metastatic breast cancer (MBC) patients who may benefit most from primary tumor resection. Methods: Recursive partitioning analysis (RPA) was used to categorize non-surgical patients with de novo MBC in the NCDB (2010-2015) into 3 groups (I/II/III) based on 3-year overall survival (OS). After bootstrapping (BS), group-level profiles were applied, and the association of surgery with OS was estimated using Cox proportional hazards models. Results: All patients benefitted from surgery (median OS, surgery vs no surgery): 72.7 vs 42.9 months, 47.3 vs 30.4 months, 23.8 vs 14.4 months (all p < 0.001) in BS-groups I, II, and III, respectively. After adjustment, surgery remained associated with improved OS (HR 0.52, 95% CI 0.50-0.55). The effect of surgery on OS differed quantitatively across groups. Conclusion: Prognostic groups may inform the degree of benefit from surgery, with the greatest benefit seen in those with the most favorable survival.

Resumen

Antecedentes: En las mujeres con cáncer de mama con receptores de estrógenos (RE) en fase inicial, el tamoxifeno adyuvante reduce en un tercio la mortalidad por cáncer de mama a los 15 años. Los inhibidores de la aromatasa son más eficaces que el tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas, pero son ineficaces en las mujeres premenopáusicas cuando se utilizan sin supresión ovárica. Nuestro objetivo es investigar si las mujeres premenopáusicas tratadas con supresión ovárica se benefician de los inhibidores de la aromatasa. Métodos: Se realizó un metanálisis de los datos de pacientes individuales de los ensayos aleatorios que comparaban los inhibidores de la aromatasa (anastrozol, exemestano o letrozol) frente al tamoxifeno durante 3 o 5 años en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama ER-positivo que recibían supresión ovárica (goserelina o triptorelina) o ablación. Se recogieron datos sobre las características iniciales, las fechas y los lugares de cualquier recidiva de cáncer de mama o segundo cáncer primario, y las fechas y causas de muerte. Los resultados primarios fueron la recidiva del cáncer de mama (a distancia, locorregional o contralateral), la mortalidad por cáncer de mama, la muerte sin recidiva y la mortalidad por todas las causas. Dado que la recidiva a distancia invariablemente provoca la muerte por cáncer de mama varios años después de su aparición, mientras que la recidiva locorregional y el nuevo cáncer de mama contralateral no suelen ser mortales, el análisis de la recidiva a distancia se muestra por separado. Los análisis log-rank estándar por intención de tratar estimaron los cocientes de tasas (RR) del primer evento y sus intervalos de confianza (IC). Resultados: Se obtuvieron datos de los cuatro ensayos identificados (ensayos ABCSG XII, SOFT, TEXT y HOBOE), que incluyeron a 7030 mujeres con tumores ER-positivos inscritas entre el 17 de junio de 1999 y el 4 de agosto de 2015. La mediana de seguimiento fue de 8-0 años (IQR 6-1-9-3). La tasa de recidiva del cáncer de mama fue menor en las mujeres asignadas a un inhibidor de la aromatasa que en las asignadas a tamoxifeno (RR 0-79, IC 95% 0-69-0-90, p=0-0005). El principal beneficio se observó en los años 0-4 (RR 0-68, IC del 99% 0-55-0-85; p<0-0001), el período en el que los tratamientos difieren, con una reducción absoluta del 3-2% (IC del 95% 1-8-4-5) en el riesgo de recurrencia a 5 años (6-9% frente a 10-1%). No hubo más beneficios, o pérdida de beneficios, en los años 5-9 (RR 0-98, IC del 99% 0-73-1-33, p=0-89) o más allá del año 10. La recurrencia distante se redujo con el inhibidor de la aromatasa (RR 0-83, IC del 95% 0-71-0-97; p=0-018). No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto a la mortalidad por cáncer de mama (RR 1-01, IC 95% 0-82-1-24; p=0-94), muerte sin recidiva (1-30, 0-75-2-25; p=0-34), o mortalidad por todas las causas (1-04, 0-86-1-27; p=0-68). Hubo más fracturas óseas con el inhibidor de la aromatasa que con el tamoxifeno (227 [6-4%] de 3528 mujeres asignadas a un inhibidor de la aromatasa frente a 180 [5-1%] de 3502 mujeres asignadas al tamoxifeno; RR 1-27 [IC 95% 1-04-1-54]; p=0-017). Las muertes por cáncer no mamario (30 [0-9%] vs 24 [0-7%]; 1-30 [0-75-2-25]; p=0-36) y el cáncer de endometrio (siete [0-2%] vs 15 [0-3%]; 0-52 [0-22-1-23]; p=0-14) fueron poco frecuentes. Interpretación: El uso de un inhibidor de la aromatasa en lugar de tamoxifeno en mujeres premenopáusicas que reciben supresión ovárica reduce el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. Se necesita un seguimiento más largo para evaluar cualquier impacto en la mortalidad por cáncer de mama.

Abstract

Background: For women with early-stage oestrogen receptor (ER)-positive breast cancer, adjuvant tamoxifen reduces 15-year breast cancer mortality by a third. Aromatase inhibitors are more effective than tamoxifen in postmenopausal women but are ineffective in premenopausal women when used without ovarian suppression. We aimed to investigate whether premenopausal women treated with ovarian suppression benefit from aromatase inhibitors. Methods: We did a meta-analysis of individual patient data from randomised trials comparing aromatase inhibitors (anastrozole, exemestane, or letrozole) versus tamoxifen for 3 or 5 years in premenopausal women with ER-positive breast cancer receiving ovarian suppression (goserelin or triptorelin) or ablation. We collected data on baseline characteristics, dates and sites of any breast cancer recurrence or second primary cancer, and dates and causes of death. Primary outcomes were breast cancer recurrence (distant, locoregional, or contralateral), breast cancer mortality, death without recurrence, and all-cause mortality. As distant recurrence invariably results in death from breast cancer several years after the occurrence, whereas locoregional recurrence and new contralateral breast cancer are not usually fatal, the distant recurrence analysis is shown separately. Standard intention-to-treat log-rank analyses estimated first-event rate ratios (RR) and their confidence intervals (CIs). Findings: We obtained data from all four identified trials (ABCSG XII, SOFT, TEXT, and HOBOE trials), which included 7030 women with ER-positive tumours enrolled between June 17, 1999, and Aug 4, 2015. Median follow-up was 8·0 years (IQR 6·1-9·3). The rate of breast cancer recurrence was lower for women allocated to an aromatase inhibitor than for women assigned to tamoxifen (RR 0·79, 95% CI 0·69-0·90, p=0·0005). The main benefit was seen in years 0-4 (RR 0·68, 99% CI 0·55-0·85; p<0·0001), the period when treatments differed, with a 3·2% (95% CI 1·8-4·5) absolute reduction in 5-year recurrence risk (6·9% vs 10·1%). There was no further benefit, or loss of benefit, in years 5-9 (RR 0·98, 99% CI 0·73-1·33, p=0·89) or beyond year 10. Distant recurrence was reduced with aromatase inhibitor (RR 0·83, 95% CI 0·71-0·97; p=0·018). No significant differences were observed between treatments for breast cancer mortality (RR 1·01, 95% CI 0·82-1·24; p=0·94), death without recurrence (1·30, 0·75-2·25; p=0·34), or all-cause mortality (1·04, 0·86-1·27; p=0·68). There were more bone fractures with aromatase inhibitor than with tamoxifen (227 [6·4%] of 3528 women allocated to an aromatase inhibitor vs 180 [5·1%] of 3502 women allocated to tamoxifen; RR 1·27 [95% CI 1·04-1·54]; p=0·017). Non-breast cancer deaths (30 [0·9%] vs 24 [0·7%]; 1·30 [0·75-2·25]; p=0·36) and endometrial cancer (seven [0·2%] vs 15 [0·3%]; 0·52 [0·22-1·23]; p=0·14) were rare. Interpretation: Using an aromatase inhibitor rather than tamoxifen in premenopausal women receiving ovarian suppression reduces the risk of breast cancer recurrence. Longer follow-up is needed to assess any impact on breast cancer mortality.

Resumen

Los ensayos clínicos aleatorios de alta calidad que prueban la radioterapia de mama moderadamente fraccionada han demostrado claramente que el control local y la supervivencia son al menos tan eficaces como con fracciones diarias de 2 Gy, con una toxicidad del tejido normal similar o reducida. Las pacientes y sus familias acogen con agrado un menor número de visitas para el tratamiento, y las fracciones reducidas suponen un ahorro sustancial para los sistemas sanitarios. Sin embargo, la implantación del hipofraccionamiento ha avanzado a un ritmo lento. La comunidad oncológica ha llegado ahora a un punto de inflexión creado por las nuevas pruebas del ensayo aleatorio de cinco fracciones FAST-Forward y catalizado por la necesidad de que la comunidad mundial de oncología radioterápica se una durante la pandemia de COVID-19 y se replantee rápidamente la implantación del hipofraccionamiento. El objetivo de este trabajo es apoyar la equidad en el acceso de todos los pacientes a la radioterapia de mama de haz externo basada en la evidencia y facilitar la traslación de la nueva evidencia a la práctica diaria rutinaria. Los resultados de este consenso del Comité Asesor de la Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología en la Práctica de la Oncología Radioterápica afirman que la radioterapia moderadamente hipofraccionada puede ofrecerse a cualquier paciente para toda la mama, la pared torácica (con o sin reconstrucción) y los volúmenes ganglionares. El ultrafraccionamiento (cinco fracciones) también puede ofrecerse para la radioterapia de la mama no ganglionar o de la pared torácica (sin reconstrucción), ya sea como tratamiento estándar o dentro de un ensayo aleatorio o una cohorte prospectiva. El consenso es oportuno; no sólo es un marco pragmático para los oncólogos radioterápicos, sino que proporciona una propuesta medida para el camino a seguir para influir en los responsables políticos y capacitar a los pacientes para garantizar la equidad en el acceso a la radioterapia basada en la evidencia.

Abstract

High-quality randomised clinical trials testing moderately fractionated breast radiotherapy have clearly shown that local control and survival is at least as effective as with 2 Gy daily fractions with similar or reduced normal tissue toxicity. Fewer treatment visits are welcomed by patients and their families, and reduced fractions produce substantial savings for health-care systems. Implementation of hypofractionation, however, has moved at a slow pace. The oncology community have now reached an inflection point created by new evidence from the FAST-Forward five-fraction randomised trial and catalysed by the need for the global radiation oncology community to unite during the COVID-19 pandemic and rapidly rethink hypofractionation implementation. The aim of this paper is to support equity of access for all patients to receive evidence-based breast external beam radiotherapy and to facilitate the translation of new evidence into routine daily practice. The results from this European Society for Radiotherapy and Oncology Advisory Committee in Radiation Oncology Practice consensus state that moderately hypofractionated radiotherapy can be offered to any patient for whole breast, chest wall (with or without reconstruction), and nodal volumes. Ultrafractionation (five fractions) can also be offered for non-nodal breast or chest wall (without reconstruction) radiotherapy either as standard of care or within a randomised trial or prospective cohort. The consensus is timely; not only is it a pragmatic framework for radiation oncologists, but it provides a measured proposal for the path forward to influence policy makers and empower patients to ensure equity of access to evidence-based radiotherapy.

Resumen

Antecedentes: El cáncer de mama en mujeres jóvenes tiene más probabilidades de presentar características de mayor riesgo y de estar asociado a mutaciones en la línea germinal del BRCA1/BRCA2. Presentamos las características clinicopatológicas de los cánceres de mama en una cohorte prospectiva de mujeres jóvenes, y las asociaciones entre el subtipo molecular sustituto y el estado de la mutación BRCA1/BRCA2. Métodos: Se recogieron las características histopatológicas, el estado de los biomarcadores, el estadio del tumor y el estado del BRCA. Los tumores invasivos se clasificaron como luminal A-like (ER + y/o PR + , HER2-, grado 1/2), luminal B-like (ER + y/o PR + , HER2 + , o ER + y/o PR + , HER2-, y grado 3), HER2-enriched (ER/PR-, HER2 + ) o triple negativo. Resultados: En total, el 57,3% (654/1143) de los tumores invasivos eran de alto grado. En total, el 32,9% eran de tipo luminal A, el 42,4% de tipo luminal B, el 8,3% enriquecidos con HER2 y el 16,4% triple negativos. Entre los distintos grupos de edad, no hubo diferencias en cuanto a fenotipo molecular, estadio, grado o histopatología. El 11% (131) de los tumores eran de portadoras de mutaciones BRCA; 64,1% BRCA1 (63,1% triple negativo), y 35,9% BRCA2 (55,3% luminal B-like). Discusión: La oportunidad de proporcionar comparaciones a través de grupos de edad jóvenes, el estado de la mutación BRCA, el fenotipo molecular sustituto, y la identificación de fenotipos más agresivos de receptores hormonales positivos en esta población proporciona una dirección para el trabajo futuro para comprender mejor y mejorar los resultados dispares para las mujeres jóvenes con cánceres de tipo luminal B, en particular los cánceres asociados a BRCA2, con posibles implicaciones para la prevención y el tratamiento a medida.

Abstract

Background: Breast cancer in young women is more likely to have higher risk features and be associated with germline BRCA1/BRCA2 mutations. We present the clinicopathologic features of breast cancers in a prospective cohort of young women, and associations between surrogate molecular subtype and BRCA1/BRCA2 mutation status. Methods: Histopathological features, biomarker status, tumour stage and BRCA status were collected. Invasive tumours were categorised as luminal A-like (ER + and/or PR + , HER2-, grade 1/2), luminal B-like (ER + and/or PR + , HER2 + , or ER + and/or PR + , HER2-, and grade 3), HER2-enriched (ER/PR-, HER2 + ) or triple-negative. Results: In all, 57.3% (654/1143) of invasive tumours were high grade. In total, 32.9% were luminal A-like, 42.4% luminal B-like, 8.3% HER2-enriched, and 16.4% triple-negative. Among different age groups, there were no differences in molecular phenotype, stage, grade or histopathology. 11% (131) of tumours were from BRCA mutation carriers; 64.1% BRCA1 (63.1% triple-negative), and 35.9% BRCA2 (55.3% luminal B-like). Discussion: The opportunity to provide comparisons across young age groups, BRCA mutation status, surrogate molecular phenotype, and the identification of more aggressive hormone receptor-positive phenotypes in this population provides direction for future work to further understand and improve disparate outcomes for young women with luminal B-like cancers, particularly BRCA2-associated cancers, with potential implications for tailored prevention and treatment.

Resumen

Antecedentes: Se necesitan modelos mejorados de evaluación del riesgo de cáncer de mama para permitir estrategias de cribado personalizadas que logren una mejor relación daño-beneficio basada en una detección más temprana y mejores resultados de cáncer de mama que las directrices de cribado existentes. Los fenotipos mamográficos computacionales han demostrado tener un papel prometedor en la predicción del riesgo de cáncer de mama. Con el reciente crecimiento exponencial de la eficiencia computacional, la revolución de la inteligencia artificial (IA), impulsada por la introducción del aprendizaje profundo, ha ampliado la utilidad de las imágenes en los modelos de predicción. En consecuencia, los datos derivados de las imágenes basados en la IA han dado lugar a algunas de las herramientas más prometedoras para la detección de precisión del cáncer de mama. Cuerpo principal: Esta revisión tiene como objetivo sintetizar las aplicaciones actuales del estado del arte de la IA en el fenotipo mamográfico del riesgo de cáncer de mama. Discutimos los fundamentos de la IA y exploramos los avances informáticos que han hecho que el análisis de imágenes basado en la IA sea esencial para perfeccionar la evaluación del riesgo de cáncer de mama. Específicamente, discutimos el uso de datos derivados de la mamografía digital así como de la tomosíntesis digital de mama. Se abordan diferentes aspectos de la evaluación del riesgo de cáncer de mama, incluyendo (a) evaluaciones sólidas y reproducibles de la densidad mamaria, un factor de riesgo de cáncer de mama bien establecido, (b) la evaluación del riesgo inherente de cáncer de mama de una mujer, y (c) la identificación de las mujeres que probablemente sean diagnosticadas con cánceres de mama después de un cribado negativo o rutinario debido al enmascaramiento o al crecimiento rápido y agresivo de un tumor. Por último, analizamos los retos de la IA exclusivos del análisis computacional de las imágenes mamográficas, así como las direcciones futuras de este prometedor campo de investigación. Conclusiones: Proporcionamos una referencia útil para los investigadores de IA que investigan la evaluación del riesgo de cáncer de mama basada en imágenes, al tiempo que indicamos las prioridades y los desafíos clave que, si se abordan adecuadamente, podrían acelerar la implementación de la estratificación del riesgo asistida por IA para perfeccionar e individualizar las estrategias de detección del cáncer de mama en el futuro.

Abstract

Background: Improved breast cancer risk assessment models are needed to enable personalized screening strategies that achieve better harm-to-benefit ratio based on earlier detection and better breast cancer outcomes than existing screening guidelines. Computational mammographic phenotypes have demonstrated a promising role in breast cancer risk prediction. With the recent exponential growth of computational efficiency, the artificial intelligence (AI) revolution, driven by the introduction of deep learning, has expanded the utility of imaging in predictive models. Consequently, AI-based imaging-derived data has led to some of the most promising tools for precision breast cancer screening. Main body: This review aims to synthesize the current state-of-the-art applications of AI in mammographic phenotyping of breast cancer risk. We discuss the fundamentals of AI and explore the computing advancements that have made AI-based image analysis essential in refining breast cancer risk assessment. Specifically, we discuss the use of data derived from digital mammography as well as digital breast tomosynthesis. Different aspects of breast cancer risk assessment are targeted including (a) robust and reproducible evaluations of breast density, a well-established breast cancer risk factor, (b) assessment of a woman's inherent breast cancer risk, and (c) identification of women who are likely to be diagnosed with breast cancers after a negative or routine screen due to masking or the rapid and aggressive growth of a tumor. Lastly, we discuss AI challenges unique to the computational analysis of mammographic imaging as well as future directions for this promising research field. Conclusions: We provide a useful reference for AI researchers investigating image-based breast cancer risk assessment while indicating key priorities and challenges that, if properly addressed, could accelerate the implementation of AI-assisted risk stratification to future refine and individualize breast cancer screening strategies.

Resumen

Antecedentes: Alrededor del 40% de las mujeres con cáncer de mama logran una respuesta patológica completa en la mama después del tratamiento sistémico neoadyuvante (NST). Para identificar a estas mujeres, se evaluó la biopsia asistida por vacío (BAV) para facilitar la cirugía adaptada al riesgo. En los ensayos de confirmación, las tasas de cáncer residual omitido [tasas de falsos negativos (FNR)] eran inaceptablemente altas (> 10%). Este análisis tenía como objetivo mejorar la capacidad de la VAB para excluir el cáncer residual en la mama de forma fiable, identificando las características clave de los casos falsos negativos. Métodos: Se realizaron regresiones logísticas uni y multivariables utilizando los datos de un ensayo prospectivo multicéntrico (n = 398) para identificar las características de las pacientes y de la VAB asociadas a los casos falsos negativos (sin cáncer residual en la VAB pero en la muestra quirúrgica). Sobre la base de estos resultados, se volvió a calcular de forma exploratoria el FNR. Resultados: En el análisis multivariable, un resultado VAB falso-negativo se asoció significativamente con la presencia de carcinoma ductal in situ (CDIS) en la biopsia diagnóstica inicial [odds ratio (OR), 3,94; p < 0,001], la enfermedad multicéntrica en el diagnóstico por imagen antes de la NST (OR, 2,74; p = 0,066), y la edad (OR, 1,03; p = 0,034). La exclusión de las mujeres con CDIS o enfermedad multicéntrica (n = 114) y la clasificación de los VAB que no eliminaron el marcador de clip como VAB de representación incierta disminuyeron el FNR al 2,9% (3/104). Conclusión: Para las pacientes sin CDIS acompañante o enfermedad multicéntrica, la realización de una VAB representativa incierta (es decir, la eliminación de un marcador de clip bien colocado) después de la NST sugiere que la VAB podría excluir de forma fiable el cáncer residual en la mama sin cirugía. Estas pruebas servirán de base para el diseño de futuros ensayos que evalúen la cirugía adaptada al riesgo en el caso de las mujeres que responden de forma excepcional a la prueba de diagnóstico no invasivo.

Abstract

Background: About 40 % of women with breast cancer achieve a pathologic complete response in the breast after neoadjuvant systemic treatment (NST). To identify these women, vacuum-assisted biopsy (VAB) was evaluated to facilitate risk-adaptive surgery. In confirmatory trials, the rates of missed residual cancer [false-negative rates (FNRs)] were unacceptably high (> 10%). This analysis aimed to improve the ability of VAB to exclude residual cancer in the breast reliably by identifying key characteristics of false-negative cases. Methods: Uni- and multivariable logistic regressions were performed using data of a prospective multicenter trial (n = 398) to identify patient and VAB characteristics associated with false-negative cases (no residual cancer in the VAB but in the surgical specimen). Based on these findings FNR was exploratively re-calculated. Results: In the multivariable analysis, a false-negative VAB result was significantly associated with accompanying ductal carcinoma in situ (DCIS) in the initial diagnostic biopsy [odds ratio (OR), 3.94; p < 0.001], multicentric disease on imaging before NST (OR, 2.74; p = 0.066), and age (OR, 1.03; p = 0.034). Exclusion of women with DCIS or multicentric disease (n = 114) and classication of VABs that did not remove the clip marker as uncertain representative VABs decreased the FNR to 2.9% (3/104). Conclusion: For patients without accompanying DCIS or multicentric disease, performing a distinct representative VAB (i.e., removing a well-placed clip marker) after NST suggests that VAB might reliably exclude residual cancer in the breast without surgery. This evidence will inform the design of future trials evaluating risk-adaptive surgery for exceptional responders to NST.

Resumen

Antecedentes: La mastectomía con preservación del pezón (NSM) es una alternativa oncológicamente segura a la mastectomía con preservación de la piel (SSM). Este estudio evaluó si las pacientes de MNE estaban más satisfechas que las de MSP en el seguimiento a corto y largo plazo. Métodos: Las mujeres que se sometieron a NSM o SSM entre 2009 y 2019 completaron una encuesta postoperatoria BREAST-Q al menos 1 año después de la cirugía y se compararon las características de los pacientes. Se analizó la satisfacción de las pacientes a 1-5 años y 6-10 años después de NSM y SSM. Resultados: En total, se incluyeron 431 pacientes; 247 tenían NSM y 184 tenían SSM 1-10 años antes de completar la encuesta BREAST-Q. Las pacientes que se sometieron a MSE eran mayores, tenían un índice de masa corporal (IMC) más alto, un mayor peso de las mamas y más hipertensión que las pacientes que se sometieron a MNE, pero los tratamientos oncológicos fueron similares entre los grupos. Las puntuaciones del BREAST-Q Psychosocial Well-Being y Sexual Well-Being fueron significativamente mayores en las pacientes NSM en comparación con las pacientes SSM en la cohorte de 1 a 5 años; sin embargo, las puntuaciones se atenuaron en la cohorte de 6 a 10 años. La satisfacción con los senos fue casi significativamente mayor en las pacientes con NSM en comparación con las pacientes con SSM en la cohorte de 1 a 5 años (p = 0,056), pero no hubo diferencias en la cohorte de 6 a 10 años. La recepción de quimioterapia adyuvante, la recepción de radioterapia postmastectomía y el IMC ≥30 fueron factores de riesgo independientes para la insatisfacción con las mamas. Conclusiones: Las mujeres que no son candidatas a la NSM deben estar tranquilas porque la calidad de vida a largo plazo no es significativamente diferente entre la SSM y la NSM. La insatisfacción con las mamas reconstruidas está vinculada a otros factores (además del pezón), de los que las pacientes deben ser conscientes en el momento de tomar la decisión quirúrgica.

Abstract

Background: Nipple-sparing mastectomy (NSM) is an oncologically safe alternative to skin-sparing mastectomy (SSM). This study evaluated whether NSM patients were more satisfied than SSM patients in short- and long-term follow-up. Methods: Women who underwent NSM or SSM between 2009 and 2019 completed a postoperative BREAST-Q survey at least 1 year after surgery and patient characteristics were compared. Patient satisfaction at 1-5 years and 6-10 years after NSM and SSM were analyzed. Results: Overall, 431 patients were included; 247 had NSM and 184 had SSM 1-10 years prior to BREAST-Q survey completion. SSM patients were older, had higher body mass index (BMI), larger breast weight, and more hypertension than NSM patients, but oncologic treatments were similar between groups. BREAST-Q Psychosocial Well-Being and Sexual Well-Being scores were significantly higher in NSM patients compared with SSM patients in the 1-5 years cohort; however, scores attenuated in the 6-10 years cohort. Satisfaction with breasts was nearly significantly higher in NSM patients compared with SSM patients in the 1-5 years cohort (p = 0.056), but no different in the 6-10 years cohort. Receipt of adjuvant chemotherapy, receipt of postmastectomy radiation therapy, and BMI ≥30 were independent risk factors for dissatisfaction with breasts. Conclusions: Women who are not candidates for NSM should be reassured that long-term qualify of life is not significantly different between SSM and NSM. Dissatisfaction with reconstructed breasts is linked with other factors (besides the nipple), which patients should be made aware of at the time of surgical decision making.

Resumen

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una neoplasia mamaria intraepitelial que representa hasta el 25% de los cánceres de mama en Estados Unidos. El Instituto Nacional de la Salud (NIH), en 2009, recomendó que se realizaran esfuerzos concretos para reducir los diagnósticos de CDIS indolentes, las cirugías innecesarias y el exceso de tratamiento adyuvante. Sin embargo, hoy en día, a pesar de las imágenes prometedoras y los ensayos moleculares para ayudar a optimizar el manejo del CDIS, estos patrones permanecen en gran medida sin cambios o tal vez más frecuentes. En un esfuerzo por disminuir la detección innecesaria de CDIS en mujeres de bajo riesgo, pueden ser beneficiosas las estrategias que cambian el cribado con enfoques basados en la población o en la edad a enfoques basados en el riesgo específico. La RMN podría disminuir el sobrediagnóstico de CDIS de bajo grado si se utiliza para determinar qué tipos de calcificaciones justifican la biopsia o para el cribado de mujeres con mamas más densas si se utiliza sola. Los estudios iniciales que evalúan la viabilidad económica son prometedores, y las secuencias de RM de mama abreviadas podrían reducir los tiempos y los costos de las imágenes y la interpretación. Además, la RMN puede delinear la extensión de la cdis evitando reexcisiones. Ensayos como el COMET comparan la cirugía con la vigilancia activa (±ET) para identificar a las mujeres que podrían renunciar a la cirugía o retrasarla. Desgraciadamente, una cohorte retrospectiva reciente dio como resultado un infradiagnóstico del carcinoma invasor de aproximadamente el 12% en 10 años. La amplia gama de fraccionamientos de dosis y los programas de tratamiento más cortos disponibles en el CDIS complican aún más los estudios que evalúan la RT. Respecto a la hormonoterapia, aunque un inhibidor de la aromatasa puede ser más eficaz que el tamoxifeno, las bajas toxicidades relacionadas con los estrógenos pueden afectar a la adherencia y reducir el beneficio potencial. Por lo tanto, el tamoxifeno sigue siendo una opción y hay interés en explorar dosis más bajas. Todavía se plantean varias cuestiones: ¿Comprometerá el menor número de casos de diagnóstico de CDIS los beneficios de una detección más temprana del carcinoma invasor? ¿Podrían algunas pacientes con CDIS evitar la cirugía? ¿Ayudarán los avances en el diagnóstico por imagen a optimizar la cirugía y permitir que las pacientes se sometan a un único procedimiento, ya sea la conservación de la mama o la mastectomía? ¿Identificará el perfil del tumor de forma óptima a las pacientes que podrían evitar la radiación? ¿La mejora de las estrategias de toma de decisiones compartidas dará lugar a una mayor satisfacción de la atención? Por último, ¿podemos identificar los cambios biológicos inducidos por entornos sociales adversos como objetivos para reducir las disparidades de atención sanitaria en los resultados del tratamiento del CDIS a largo plazo? Necesitamos una nueva generación de estudios para abordar estas cuestiones clave y generar pruebas. El momento de resolver estas cuestiones para un futuro más informado es ahora.

Abstract

Ductal carcinoma in situ (DCIS) is an intraepithelial breast neoplasm accounting for up to 25% of US breast cancers. A 2009 National Institutes of Health (NIH) State of Science Conference recommended concerted efforts to decrease indolent DCIS diagnoses, unnecessary surgeries, and excessive adjuvant treatment. Yet, today, despite promising imaging and molecular assays to help optimize DCIS management, these patterns remain largely unchanged or perhaps more prevalent. In an effort to decrease unnecessary DCIS detection in lower-risk women, strategies that shift screening from population-based or age-based to risk-based approaches may be beneficial. MRI could decrease overdiagnosis of low-grade DCIS if used to determine which types of calcifications warrant biopsy or for screening women with denser breasts if used alone. Initial studies evaluating economic feasibility are promising, and abbreviated breast MRI sequences could reduce imaging and interpretation times and costs. Moreover, MRI can delineate cdis extent avoiding re-excisions. Trials like COMET compare surgery to active surveillance (±ET) to identify women who could forego or delay upfront surgery. Unfortunately recent retrospective cohort resulted in an IBC underdiagnosis of abourt 12% over 10 years. The wide range of dose-fractionation and shorter treatment schedules available in DCIS further complicate studies assessing RT. Although an aromatase inhibitor may be more effective than tamoxifen, low estrogen–related toxicities may affect adherence and reduce potential benefit. Thus, tamoxifen remains an option and there is interest in exploring lower doses. Several issues are still addressed: Will fewer cases of DCIS diagnosis compromise benefits from earlier detection of IBC? Could some patients with DCIS avoid surgery? Will advances in imaging help optimize surgery and allow patients to undergo one single procedure, be it breast conservation or mastectomy? Will tumor profiling optimally identify patients who could avoid radiation? Will improved shared decision-making strategies result in greater care satisfaction? Finally, can we identify biologic changes induced by adverse social environments as targets to reduce health disparities in care on long-term DCIS treatment outcomes? We need a new generation of studies to address these key questions and generate evidence. The time to resolve these issues for a more informed future is now.

Resumen

Las actualizaciones rápidas de las recomendaciones de la ASCO destacan revisiones de determinadas recomendaciones como respuesta a la aparición de datos nuevos que cambian la práctica médica. Las actualizaciones rápidas están respaldadas por una revisión de la evidencia y siguen los procesos de desarrollo descriptos en el Manual de Metodología de las Directrices de la ASCO.

Abstract

ASCO Rapid Recommendations Updates highlight revisions to select ASCO guideline recommendations as a response to the emergence of new and practice-changing data. The rapid updates are supported by an evidence review and follow the guideline development processes outlined in the ASCO Guideline Methodology Manual.

Resumen

Se desconoce el beneficio de la irradiación de la cadena mamaria interna (ICMI) para los resultados del tratamiento en el cáncer de mama con ganglios positivos. Objetivo: Investigar si la inclusión de la IMNI en la irradiación ganglionar regional mejora la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos. Se realizó un ensayo aleatorio multicéntrico desde el 1 de junio de 2008 hasta el 29 de febrero de 2020 en 13 hospitales de Corea del Sur. Incluyó a mujeres que fueron sometidas tanto a cirugía conservadora como a mastectomía. Se excluyeron las pacientes con metástasis a distancia y las que habían recibido tratamiento neoadyuvante. Todas las pacientes fueron sometidas a irradiación ganglionar regional junto con irradiación de la mama o de la pared torácica. Fueron aleatorizados 1:1 para recibir radioterapia con IMNI o sin IMNI. El criterio de valoración primario fue la SSE a 7 años. Los criterios de valoración secundarios incluyeron las tasas de supervivencia global, la supervivencia específica del cáncer de mama y los efectos tóxicos. Resultados: Un total de 735 mujeres fueron incluidas en los análisis, de las cuales 373 recibieron irradiación ganglionar regional sin IMNI y 362 recibieron irradiación ganglionar regional con IMNI. La mediana (IQR) de seguimiento fue de 100,4 (89,7-112,1) meses. Las tasas de SVLE a 7 años no difirieron significativamente entre los grupos tratados sin IMNI y con IMNI (81,9% frente a 85,3%; hazard ratio [HR], 0,80; IC del 95%, 0,57-1,14; log-rank P = 0,22). Sin embargo, un análisis de subgrupos ad hoc mostró tasas de SVLE significativamente mayores con la ICMI entre los pacientes con tumores de localización mediocéntrica. En este subgrupo, las tasas de SVLE a 7 años fueron del 81,6% sin ICMI frente al 91,8% con ICMI (HR, 0,42; IC del 95%, 0,22-0,82; log-rank P = 0,008), y las tasas de mortalidad por cáncer de mama a 7 años fueron del 10,2% sin ICMI frente al 4,9% con ICMI (HR, 0,41; IC del 95%, 0,17-0,99; log-rank P = 0,04). No se encontraron diferencias entre los 2 grupos en la incidencia de efectos adversos, incluidos los efectos tóxicos cardíacos y la neumonitis por radiación. Conclusiones y relevancia: Este ensayo clínico aleatorizado encontró que la inclusión de la CMI en la irradiación ganglionar regional no mejoró significativamente la SVLE en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos. Sin embargo, las pacientes con tumores de localización medial o central pueden beneficiarse del uso de ICMI.

Abstract

The benefit of internal mammary node irradiation (IMNI) for treatment outcomes in node-positive breast cancer is unknown. Objective: To investigate whether the inclusion of IMNI in regional nodal irradiation improves disease-free survival (DFS) in women with node-positive breast cancer. A multicenter randomized trial was conducted from June 1, 2008, to February 29, 2020, at 13 hospitals in South Korea. It included women that went to conservative surgery even though mastectomy. Patients with distant metastasis and those who had received neoadjuvant treatment were excluded. All patients underwent regional nodal irradiation along with breast or chest wall irradiation. They were randomized 1:1 to receive radiotherapy either with IMNI or without IMNI. The primary end point was the 7-year DFS. Secondary end points included the rates of overall survival, breast cancer-specific survival, and toxic effects. Results: A total of 735 women were included in the analyses, of whom 373 received regional nodal irradiation without IMNI and 362 received regional nodal irradiation with IMNI. The median (IQR) follow-up was 100.4 (89.7-112.1) months. The 7-year DFS rates did not significantly differ between the groups treated without IMNI and with IMNI (81.9% vs 85.3%; hazard ratio [HR], 0.80; 95% CI, 0.57-1.14; log-rank P = .22). However, an ad hoc subgroup analysis showed significantly higher DFS rates with IMNI among patients with mediocentrally located tumors. In this subgroup, the 7-year DFS rates were 81.6% without IMNI vs 91.8% with IMNI (HR, 0.42; 95% CI, 0.22-0.82; log-rank P = .008), and the 7-year breast cancer mortality rates were 10.2% without IMNI vs 4.9% with IMNI (HR, 0.41; 95% CI, 0.17-0.99; log-rank P = .04). No differences were found between the 2 groups in the incidence of adverse effects, including cardiac toxic effects and radiation pneumonitis. Conclusions and relevance: This randomized clinical trial found that including IMNI in regional nodal irradiation did not significantly improve the DFS in patients with node-positive breast cancer. However, patients with medially or centrally located tumors may benefit from the use of IMNI.

Resumen

La mamografía de cribado y la resonancia magnética (RM) se recomiendan para las mujeres con variantes patogénicas ATM, CHEK2 y PALB2. Sin embargo, hay pocos datos para guiar los regímenes de cribado para estas mujeres. Objetivo: Estimar los beneficios y los daños de las estrategias de cribado del cáncer de mama mediante mamografía y RM en varias edades de inicio para las mujeres con variantes patogénicas ATM, CHEK2 y PALB2. Diseño, entorno y participantes: Este análisis de modelización comparativa utilizó 2 modelos de microsimulación de cáncer de mama establecidos de la Red de Modelización de Intervención y Vigilancia del Cáncer (CISNET) para evaluar diferentes estrategias de cribado. Los riesgos de cáncer de mama específicos por edad se estimaron utilizando datos agregados del Consorcio de Estimaciones de Riesgo de Cáncer Relacionadas con la Susceptibilidad (CARRIERS) para 32 247 casos y 32 544 controles en 12 estudios basados en la población. Los datos sobre el rendimiento del cribado por mamografía y resonancia magnética se estimaron a partir de la literatura publicada. Los modelos simularon mujeres estadounidenses con variantes patogénicas ATM, CHEK2 o PALB2 nacidas en 1985. Intervenciones: Estrategias de cribado con combinaciones de mamografía anual sola y con IRM a partir de los 25, 30, 35 o 40 años hasta los 74 años. Resultados y medidas principales: Reducción estimada de la mortalidad por cáncer de mama a lo largo de la vida, años de vida ganados, muertes por cáncer de mama evitadas, exámenes de cribado totales, cribados con falsos positivos y biopsias benignas por cada 1000 mujeres cribadas. Resultados: El riesgo medio de cáncer de mama a lo largo de la vida estimado por el modelo fue del 20,9% (18,1%-23,7%) para las mujeres con variantes patogénicas ATM, del 27,6% (23,4%-31,7%) para las mujeres con variantes patogénicas CHEK2, y del 39,5% (35,6%-43,3%) para las mujeres con variantes patogénicas PALB2. En todas las variantes patogénicas, se estimó que la mamografía anual por sí sola de los 40 a los 74 años reducía la mortalidad por cáncer de mama entre un 36,4% (34,6%-38,2%) y un 38,5% (37,8%-39,2%) en comparación con la ausencia de cribado. El cribado con RM anual a partir de los 35 años, seguido de mamografía y RM anual a los 40 años, se estimó que reducía la mortalidad por cáncer de mama en un 54,4% (54,2%-54,7%) a 57,6% (57,2%-58,0%), con 4661 (4635-4688) a 5001 (4979-5023) falsos positivos en el cribado y 1280 (1272-1287) a 1368 (1362-1374) biopsias benignas por cada 1000 mujeres. Se estimó que la RM anual a partir de los 30 años, seguida de mamografía y RM a los 40 años, reducía la mortalidad del 55,4% (55,3%-55,4%) al 59,5% (58,5%-60,4%), con 5075 (5057-5093) a 5415 (5393-5437) cribados falsos positivos y 1439 (1429-1449) a 1528 (1517-1538) biopsias benignas por cada 1000 mujeres. Cuando se inicia la RM a los 30 años, el inicio de la mamografía anual a partir de los 30 frente a los 40 años no redujo significativamente las tasas de mortalidad (0,1% [0,1%-0,2%] a 0,3% [0,2%-0,3%]), pero se estimó que añadía 649 (602-695) a 650 (603-696) cribados falsos positivos y 58 (41-76) a 59 (41-76) biopsias benignas por cada 1000 mujeres. Conclusiones y relevancia: Este análisis sugiere que el cribado anual mediante RMN a partir de los 30-35 años, seguido de RMN y mamografía anuales a los 40 años, puede reducir la mortalidad por cáncer de mama en más de un 50% en mujeres con variantes patogénicas ATM, CHEK2 y PALB2. En el marco del cribado por RM, la mamografía antes de los 40 años puede ofrecer pocos beneficios adicionales.

Abstract

Screening mammography and magnetic resonance imaging (MRI) are recommended for women with ATM, CHEK2, and PALB2 pathogenic variants. However, there are few data to guide screening regimens for these women. Objective: To estimate the benefits and harms of breast cancer screening strategies using mammography and MRI at various start ages for women with ATM, CHEK2, and PALB2 pathogenic variants. Design, setting, and participants: This comparative modeling analysis used 2 established breast cancer microsimulation models from the Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) to evaluate different screening strategies. Age-specific breast cancer risks were estimated using aggregated data from the Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility (CARRIERS) Consortium for 32 247 cases and 32 544 controls in 12 population-based studies. Data on screening performance for mammography and MRI were estimated from published literature. The models simulated US women with ATM, CHEK2, or PALB2 pathogenic variants born in 1985. Interventions: Screening strategies with combinations of annual mammography alone and with MRI starting at age 25, 30, 35, or 40 years until age 74 years. Main outcomes and measures: Estimated lifetime breast cancer mortality reduction, life-years gained, breast cancer deaths averted, total screening examinations, false-positive screenings, and benign biopsies per 1000 women screened. Results: The mean model-estimated lifetime breast cancer risk was 20.9% (18.1%-23.7%) for women with ATM pathogenic variants, 27.6% (23.4%-31.7%) for women with CHEK2 pathogenic variants, and 39.5% (35.6%-43.3%) for women with PALB2 pathogenic variants. Across pathogenic variants, annual mammography alone from 40 to 74 years was estimated to reduce breast cancer mortality by 36.4% (34.6%-38.2%) to 38.5% (37.8%-39.2%) compared with no screening. Screening with annual MRI starting at 35 years followed by annual mammography and MRI at 40 years was estimated to reduce breast cancer mortality by 54.4% (54.2%-54.7%) to 57.6% (57.2%-58.0%), with 4661 (4635-4688) to 5001 (4979-5023) false-positive screenings and 1280 (1272-1287) to 1368 (1362-1374) benign biopsies per 1000 women. Annual MRI starting at 30 years followed by mammography and MRI at 40 years was estimated to reduce mortality by 55.4% (55.3%-55.4%) to 59.5% (58.5%-60.4%), with 5075 (5057-5093) to 5415 (5393-5437) false-positive screenings and 1439 (1429-1449) to 1528 (1517-1538) benign biopsies per 1000 women. When starting MRI at 30 years, initiating annual mammography starting at 30 vs 40 years did not meaningfully reduce mean mortality rates (0.1% [0.1%-0.2%] to 0.3% [0.2%-0.3%]) but was estimated to add 649 (602-695) to 650 (603-696) false-positive screenings and 58 (41-76) to 59 (41-76) benign biopsies per 1000 women. Conclusions and relevance: This analysis suggests that annual MRI screening starting at 30 to 35 years followed by annual MRI and mammography at 40 years may reduce breast cancer mortality by more than 50% for women with ATM, CHEK2, and PALB2 pathogenic variants. In the setting of MRI screening, mammography prior to 40 years may offer little additional benefit.

Resumen

Introducción: La terapia sistémica neoadyuvante (TSN) se aplica cada vez más en el cáncer de mama para mejorar los resultados quirúrgicos y oncológicos. Aproximadamente el 21% de las pacientes que reciben NST logran una respuesta patológica completa (pCR) de la mama. Existe un desacuerdo sobre la definición de RCP con respecto al CDIS residual (ypT0 frente a ypT0/is). El objetivo de este estudio retrospectivo fue determinar el porcentaje de RCP de la mama (ypT0) y CDIS residual (ypTis), y su asociación con variables clinicopatológicas, en pacientes tratadas con TNE y cirugía. Material y métodos: Se seleccionaron pacientes con cáncer de mama invasivo tratadas con quimioterapia neoadyuvante, con o sin terapia dirigida, en el periodo 2010-2019, a partir del Registro de Cáncer de Holanda (NCR). Se utilizó estadística descriptiva y análisis de regresión logística multivariable para analizar el porcentaje de ypT0 e ypTis y su asociación con variables clinicopatológicas. Resultados: De la base de datos del NCR se incluyeron 20495 pacientes, de las cuales 5847 (28,5%) alcanzaron la pCR mamaria (ypT0) y 881 (4,3%) mostraron CDIS residual (ypTis). El porcentaje de ypTis fue mayor en los subtipos de tumores HER2+ (ER+HER2+ 7,9%, ER-HER2+ 9,8%, ER+HER2- 2,1%, triple negativo 3,3%, p < 0,001). Los análisis de regresión logística multivariable demostraron que el grado tumoral alto (OR 2,00, p = 0,003) y el subtipo tumoral HER2+ (ER+HER2+ OR 3,58, ER-HER2+ OR 4,37, p < 0,001) son predictores independientes de ypTis. Conclusión: se alcanzó la pCR (ypT0) en 5.847 (28,5%) pacientes que recibieron NST y se encontró CDIS residual (ypTis) en 881 (4,3%) pacientes. Por consiguiente, la tasa de RCP puede verse afectada por la ypTis cuando no se excluye de la definición. El porcentaje de ypTis es mayor en los subtipos HER2+.

Abstract

Introduction: Neoadjuvant systemic therapy (NST) is increasingly applied in breast cancer to improve surgical and oncological outcome. Approximately 21% of patients receiving NST achieve pathological complete response (pCR) of the breast. There is disagreement on the definition of pCR with respect to residual DCIS (ypT0 versus ypT0/is). The aim of this retrospective study was to determine the percentage of breast pCR (ypT0) and residual DCIS (ypTis), and its association with clinicopathological variables, in patients treated with NST and surgery. Materials and methods: Patients with invasive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy, with or without targeted therapy, in the period of 2010-2019 were selected from the Netherlands Cancer Registry (NCR). Descriptive statistics and multivariable logistic regression analyses were used to analyse the percentage of ypT0 and ypTis and its association with clinicopathological variables. Results: From the NCR database, 20495 patients were included, of whom 5847 (28.5%) achieved breast pCR (ypT0) and 881 (4.3%) showed residual DCIS (ypTis). The percentage of ypTis was highest in HER2+ tumour subtypes (ER+HER2+ 7.9%, ER-HER2+ 9.8%, ER+HER2- 2.1%, triple negative 3.3%, p < 0.001). Multivariable logistic regression analyses demonstrated high tumour grade (OR 2.00, p = 0.003) and HER2+ tumour subtype (ER+HER2+ OR 3.58, ER-HER2+ OR 4.37, p < 0.001) as independent predictors for ypTis. Conclusion: pCR (ypT0) was achieved in 5847 (28.5%) patients receiving NST and residual DCIS (ypTis) was found in 881 (4.3%) patients. Consequently, the rate of pCR may be affected by ypTis when not excluded from the definition. The percentage of ypTis is highest in HER2+ subtypes.

Resumen

Propósito: La omisión de la radioterapia (RT) en mujeres mayores con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) en estadio 1 que reciben terapia endocrina (ET) es una estrategia aceptable basada en datos de ensayos aleatorios. Se sabe menos sobre la omisión de la TE con o sin RT. Métodos y materiales: Se analizaron los datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER)-Medicare de 13.321 mujeres de 66 años o más con cáncer de mama ER+ en estadio I de 2007 a 2012 que se sometieron a cirugía de conservación de la mama. Las pacientes se clasificaron en 4 grupos: (1) TE + RT (referencia); (2) TE sola; (3) RT sola; y (4) ni RT ni TE (NT). Los segundos eventos de cáncer de mama (SBCE) se capturaron utilizando el algoritmo de alta especificidad de Chubak. Se utilizaron las pruebas χ2 para las estadísticas descriptivas, la regresión logística multinomial multivariable para estimar el riesgo relativo de someterse a un tratamiento, y la regresión multivariable de supervivencia de riesgos competitivos ponderados por la propensión para estimar la razón de riesgo estandarizada (RPE) de los SBCE. Se fijó la significación en P ≤ 0,01. Resultados: La mayoría de las mujeres se sometieron a ambos tratamientos, con el 44% sometiéndose a TE + RT, el 41% a RT sola, el 6,6% a TE sola y el 8,6% a NT, pero los patrones de práctica variaron con el tiempo. De 2007 a 2012, la RT disminuyó del 49% al 30%, mientras que la TE sola y la TE + RT aumentaron (TE sola, 5,4%-9,6%; TE + RT, 38%-51%). En comparación con los pacientes de 66 a 69 años, los pacientes de 80 a 85 años tenían más probabilidades de recibir TN (odds ratio [OR], 8,9), RT (OR, 1,9) o TE (OR, 8,8) frente a TE + RT (P < 0,01). El 3% de los sujetos tuvieron un SBCE (2,2% ET + RT, 3,0% RT solo, 3,2% ET solo, 7,0% NT). En relación con la ET + RT, la NT y la ET sola se asociaron con un mayor SBCE (NT: SHR, 3,7, p < 0,001; ET sola: SHR, 2,2, p = 0,008), mientras que la RT no se asoció con un mayor SBCE (SHR 1,21; p = 0,137). Los factores clínicos asociados a un mayor SBCE fueron la positividad del HER2 y el pT1c (SHR, 1,7; P = 0,006). Conclusiones: El tratamiento con RT sola en mujeres mayores con enfermedad ER+ en estadio I está disminuyendo. La RT sola no se asocia a un mayor riesgo de SBCE. Por el contrario, tanto la TN como el TE se asocian a un mayor SBCE en el análisis multivariable con ponderación de propensión. Se justifica un estudio adicional de la omisión de la terapia endocrina en esta población de pacientes.

Abstract

Purpose: The omission of radiation therapy (RT) in older women with stage 1 estrogen-receptor-positive (ER+) breast cancer receiving endocrine therapy (ET) is an acceptable strategy based on randomized trial data. Less is known about the omission of ET with or without RT. Methods and materials: We analyzed surveillance, epidemiology, and end results (SEER)-Medicare data for 13,321 women age 66 years or older with stage I ER+ breast cancer from 2007 to 2012 who underwent breast-conserving surgery. Patients were classified into 4 groups: (1) ET + RT (reference); (2) ET alone; (3) RT alone; and (4) neither RT nor ET (NT). Second breast cancer events (SBCEs) were captured using the Chubak high-specificity algorithm. We used χ2 tests for descriptive statistics, multivariable multinomial logistic regression to estimate relative risk of undergoing a treatment, and multivariable, propensity-weighted competing-risks survival regression to estimate standardized hazard ratio (SHR) of SBCE. We set significance at P ≤ .01. Results: Most women underwent both treatments, with 44% undergoing ET + RT, 41% RT alone, 6.6% ET alone, and 8.6% NT, but practice patterns varied over time. From 2007 to 2012, RT decreased from 49% to 30%, whereas ET alone and ET + RT increased (ET alone, 5.4%-9.6%; ET + RT, 38%-51%). Compared with patients age 66 to 69 years, patients age 80 to 85 years were more likely to receive NT (odds ratio [OR], 8.9), RT (OR, 1.9), or ET (OR, 8.8) versus ET + RT (P < .01). Three percent of subjects had an SBCE (2.2% ET + RT, 3.0% RT alone, 3.2% ET alone, 7.0% NT). Relative to ET + RT, NT and ET alone were associated with higher SBCE (NT: SHR, 3.7, P < .001; ET alone: SHR, 2.2, P = .008), whereas RT was not associated with a higher SBCE (SHR 1.21; P = .137). Clinical factors associated with higher SBCE were HER2 positivity and pT1c (SHR, 1.7; P = .006). Conclusions: Treatment with RT alone in older women with stage I ER+ disease is decreasing. RT alone is not associated with an increased risk for SBCE. By contrast, NT and ET are both associated with higher SBCE in multivariable analysis with propensity weighting. Further study of the omission of endocrine therapy in this patient population is warranted.

Resumen

Propósito: Nos propusimos comparar las complicaciones relacionadas con la mama entre la radioterapia adyuvante hipofraccionada después de la mastectomía (PMRT) y la radioterapia convencional fraccionada (RT) en pacientes con cáncer de mama que se someten a la reconstrucción según el tipo de cirugía de reconstrucción. Métodos y materiales: Se revisaron retrospectivamente los datos de un total de 396 pacientes con cáncer de mama que se sometieron a una reconstrucción mamaria después de la mastectomía entre 2009 y 2018. Todas las pacientes recibieron PMRT adyuvante según un esquema de fraccionamiento convencional o de hipofraccionamiento. Se analizaron las complicaciones relacionadas con la mama según el momento de la reconstrucción mamaria (inmediata o retrasada). En los casos de reconstrucción tardía, sólo se incluyó la RMP administrada antes de la reconstrucción tardía final. Una complicación mamaria importante se definió como una toxicidad relacionada con la mama que requirió una reintervención o una rehospitalización tras la finalización de la RT. Resultados: La mediana del tiempo de seguimiento fue de 35,3 meses (rango, 8,8-122,7 meses). De todas las pacientes, 267 recibieron reconstrucción mamaria inmediata y 129 recibieron reconstrucción mamaria diferida. En las pacientes con reconstrucción mamaria inmediata, 91 fueron tratadas con RT convencional y 176 recibieron RT hipofraccionada. La aparición de complicaciones importantes relacionadas con la mama no difirió significativamente entre los dos regímenes de fraccionamiento. La RT hipofraccionada no aumentó los problemas importantes de la herida (infección y dehiscencia) en comparación con la RT convencional. Además, la contractura mayor se produjo con una frecuencia significativamente menor en la RT hipofraccionada. De las pacientes que se sometieron a una reconstrucción mamaria tardía, 48 recibieron RT convencional y 81 RT hipofraccionada. No hubo diferencias en la incidencia de complicaciones mamarias importantes entre estos 2 grupos de RT, y no se informó de ninguna diferencia en las complicaciones mamarias importantes para la reconstrucción retrasada de 1 o 2 fases. Un intervalo de tiempo de más de 10 meses entre la RTMP y la reconstrucción definitiva final tuvo una incidencia significativamente menor de complicaciones mamarias mayores. Conclusiones: La RT hipofraccionada parece ser comparable con la RT fraccionada convencional en términos de complicaciones relacionadas con la mama en pacientes con cáncer de mama sometidas a reconstrucción, independientemente del tipo de reconstrucción mamaria. Un ensayo prospectivo aleatorio en curso debería confirmar nuestros hallazgos.

Abstract

Purpose: We aimed to compare breast-related complications between hypofractionated adjuvant postmastectomy radiation therapy (PMRT) and conventional fractionated radiation therapy (RT) in patients with breast cancer undergoing reconstruction by reconstruction surgery type. Methods and materials: Data from a total of 396 patients with breast cancer who underwent breast reconstruction after mastectomy between 2009 and 2018 were retrospectively reviewed. All patients received adjuvant PMRT according to either a conventional fractionation or hypofractionation schedule. We analyzed breast-related complications according to the timing of breast reconstruction (immediate or delayed). In cases of delayed reconstruction, only PMRT delivered before final delayed reconstruction was included. A major breast complication was defined as a breast-related toxicity that required reoperation or rehospitalization after the end of RT. Results: The median follow-up time was 35.3 months (range, 8.8-122.7 months). Of all patients, 267 received immediate breast reconstruction and 129 received delayed breast reconstruction. In patients with immediate breast reconstruction, 91 were treated with conventional RT and 176 received hypofractionated RT. The occurrence of major breast-related complications did not differ significantly between the 2 fractionation regimens. Hypofractionated RT did not increase major wound problems (infection and dehiscence) compared with conventional RT. Furthermore, major contracture occurred significantly less frequently in hypofractionated RT. Of the patients who had delayed breast reconstruction, 48 received conventional RT and 81 received hypofractionated RT. There was no difference in the incidence of major breast complications between these 2 RT groups, and no difference in major breast complications were reported for either 1- or 2-stage delayed reconstruction. A time interval of >10 months between PMRT and final definitive reconstruction had a significantly lower incidence of major breast complications. Conclusions: Hypofractionated RT appears to be comparable with conventional fractionated RT in terms of breast-related complications in patients with breast cancer undergoing reconstruction, regardless of breast reconstruction type. An ongoing prospective randomized trial should confirm our findings.

Resumen

Palbociclib es un inhibidor de la kinasa cilino dependiente 4 y 6 aprobado para el cáncer de mama avanzado. En el contexto adyuvante, no se ha confirmado el valor potencial de añadir palbociclib a la terapia endocrina para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos. En el ensayo prospectivo, aleatorizado y de fase III PALLAS, las pacientes con cáncer de mama precoz con RH positivos y Her 2 negativo fueron asignadas aleatoriamente a recibir 2 años de palbociclib con terapia endocrina adyuvante o terapia endocrina adyuvante sola (durante al menos 5 años). El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi); los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia libre de cáncer de mama invasivo, la supervivencia libre de recidiva a distancia, la supervivencia libre de cáncer locorregional y la supervivencia global. De las 5.796 pacientes inscriptas en 406 centros de 21 países de todo el mundo durante 3 años, 5.761 se incluyeron en la población por intención de tratar. En el análisis final definido por el protocolo, con una mediana de seguimiento de 31 meses, se produjeron eventos de iDFS en 253 de 2.884 (8,8%) pacientes que recibieron palbociclib más terapia endocrina y en 263 de 2.877 (9,1%) pacientes que recibieron sólo terapia endocrina, con resultados similares entre los dos grupos de tratamiento (iDFS a los 4 años: 84,2% frente a 84,5%; hazard ratio, 0,96; IC, 0,81 a 1,14; P = 0,65). No se observaron diferencias significativas en los objetivos secundarios, y los análisis de subgrupos no mostraron diferencias por subgrupo. El ensayo PALLAS demostró que la adición de palbociclib adyuvante a la terapia endocrina estándar no mejoró los resultados en comparación con la terapia endocrina sola en pacientes con cáncer de mama temprano con receptores hormonales positivos.

Abstract

Palbociclib is a cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor approved for advanced breast cancer. In the adjuvant setting, the potential value of adding palbociclib to endocrine therapy for hormone receptor-positive breast cancer has not been confirmed. In the prospective, randomized, phase III PALLAS trial, patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer were randomly assigned to receive 2 years of palbociclib with adjuvant endocrine therapy or adjuvant endocrine therapy alone (for at least 5 years). The primary end point of the study was invasive disease-free survival (iDFS); secondary end points were invasive breast cancer-free survival, distant recurrence-free survival, locoregional cancer-free survival, and overall survival. Among 5,796 patients enrolled at 406 centers in 21 countries worldwide over 3 years, 5,761 were included in the intention-to-treat population. At the final protocol-defined analysis, at a median follow-up of 31 months, iDFS events occurred in 253 of 2,884 (8.8%) patients who received palbociclib plus endocrine therapy and in 263 of 2,877 (9.1%) patients who received endocrine therapy alone, with similar results between the two treatment groups (iDFS at 4 years: 84.2% v 84.5%; hazard ratio, 0.96; CI, 0.81 to 1.14; P = .65). No significant differences were observed for secondary time-to-event end points, and subgroup analyses did not show any differences by subgroup. At this final analysis of the PALLAS trial, the addition of adjuvant palbociclib to standard endocrine therapy did not improve outcomes over endocrine therapy alone in patients with early hormone receptor-positive breast cancer.

Resumen

El objetivo del estudio era mejorar la eficacia y reducir la toxicidad del tratamiento del cáncer de mama Her 2 positivo, precoz y de alto riesgo, sustituyendo los taxanos y el trastuzumab por trastuzumab emtansine (T-DM1). El estudio de fase III KAITLIN (NCT01966471) incluyó a adultos con cáncer de mama operado HER2-positivo (con ganglios positivos o negativos, con receptores hormonales negativos y con un tumor de más de 2 cm). Tras la cirugía, los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 a recibir quimioterapia basada en antraciclinas y luego a 18 ciclos de T-DM1 más pertuzumab (AC-KP) o taxano más trastuzumab más pertuzumab (AC-THP). Se permitió la radioterapia/terapia endocrina adyuvante. Los objetivos coprimarios fueron la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS). La mediana de seguimiento fue de 57,1 meses (rango intercuartil, 52,1-60,1 meses) para AC-THP (n = 918) y 57,0 meses (rango intercuartil, 52,1-59,8 meses) para AC-KP (n = 928). No hubo diferencias significativas en la IDFS entre los brazos en la población con ganglios positivos (n = 1.658; razón de riesgos estratificada [HR], 0,97; IC del 95%, 0,71 a 1,32) o en la población general (n = 1.846; HR estratificada, 0,98; IC del 95%, 0,72 a 1,32). En la población general, la IDFS a tres años fue del 94,2% (IC del 95%, 92,7 a 95,8) para el AC-THP y del 93,1% (IC del 95%, 91,4 a 94,7) para el AC-KP. Las tasas de finalización del tratamiento (es decir, 18 ciclos) fueron del 88,4% para el AC-THP y del 65,0% para el AC-KP (diferencia motivada por la interrupción del T-DM1 debido a anomalías de laboratorio [12,5%]). Se produjeron tasas similares de acontecimientos adversos de grado ≥ 3 (55,4% frente a 51,8%) y graves (23,3% frente a 21,4%) con AC-THP y AC-KP, respectivamente. KP disminuyó el deterioro clínicamente significativo del estado de salud global frente a THP (HR estratificado, 0,71; IC del 95%, 0,62 a 0,80). No se cumplió el criterio de valoración primario. Ambos brazos lograron una IDFS favorable. Trastuzumab más pertuzumab más quimioterapia sigue siendo el tratamiento estándar para el CBE HER2-positivo de alto riesgo.

Abstract

The purpose of the study was to improve efficacy and reduce toxicity of high-risk human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive early breast cancer (EBC) treatment by replacing taxanes and trastuzumab with trastuzumab emtansine (T-DM1). The phase III KAITLIN study (NCT01966471) included adults with excised HER2-positive EBC (node-positive or node-negative, hormone receptor–negative, and tumor > 2.0 cm). Postsurgery, patients were randomly assigned 1:1 to anthracycline-based chemotherapy and then 18 cycles of T-DM1 plus pertuzumab (AC-KP) or taxane plus trastuzumab plus pertuzumab (AC-THP). Adjuvant radiotherapy/endocrine therapy was permitted. Coprimary end points were invasive disease-free survival (IDFS). The median follow-up was 57.1 months (interquartile range, 52.1-60.1 months) for AC-THP (n = 918) and 57.0 months (interquartile range, 52.1-59.8 months) for AC-KP (n = 928). There was no significant IDFS difference between arms in the node-positive (n = 1,658; stratified hazard ratio [HR], 0.97; 95% CI, 0.71 to 1.32) or overall population (n = 1846; stratified HR, 0.98; 95% CI, 0.72 to 1.32). In the overall population, the three-year IDFS was 94.2% (95% CI, 92.7 to 95.8) for AC-THP and 93.1% (95% CI, 91.4 to 94.7) for AC-KP. Treatment completion rates (ie, 18 cycles) were 88.4% for AC-THP and 65.0% for AC-KP (difference driven by T-DM1 discontinuation because of laboratory abnormalities [12.5%]). Similar rates of grade ≥ 3 (55.4% v 51.8%) and serious adverse events (23.3% v 21.4%) occurred with AC-THP and AC-KP, respectively. KP decreased clinically meaningful deterioration in global health status versus THP (stratified HR, 0.71; 95% CI, 0.62 to 0.80). The primary end point was not met. Both arms achieved favorable IDFS. Trastuzumab plus pertuzumab plus chemotherapy remains the standard of care for high-risk HER2-positive EBC.

Resumen

Las pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) con enfermedad residual después de la quimioterapia neoadyuvante (NAC) tienen un alto riesgo de recurrencia, y los datos hasta el momento sugieren una mejoría en los resultados con capecitabina. Los agentes dirigidos han demostrado su actividad en múltiples tipos de cáncer. El BRE12-158 fue un ensayo multicéntrico de fase II que asignó aleatoriamente a pacientes con CMT con enfermedad residual después de la NAC a la terapia dirigida genómicamente frente al tratamiento de elección del médico (TPC). Se inscribieron 193 pacientes. Los tumores residuales se secuenciaron mediante una prueba de secuenciación de nueva generación. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a cuatro ciclos de terapia dirigida genómicamente (brazo A) frente a TPC (brazo B). Los pacientes sin prueba genómica positiva fueron asignados al brazo B. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 2 años entre los pacientes asignados al azar. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la supervivencia libre de enfermedad a distancia, la supervivencia global, la evaluación de la toxicidad, la evolución del tratamiento en función del tiempo y los resultados específicos del fármaco. 193 pacientes fueron asignados al azar o al brazo B. La SLE estimada a 2 años para la población aleatoria solamente fue del 56,6% (IC del 95%, 0,45 a 0,70) para el brazo A frente al 62,4% (IC del 95%, 0,52 a 0,75) para el brazo B. No se observaron diferencias en la SLE, la supervivencia libre de enfermedad a distancia o la supervivencia global para la población completa o aleatoria. Hubo un aumento de la utilización de capecitabina para el grupo de TPC a lo largo del tiempo. El estado del ADN tumoral circulante siguió siendo un factor de predicción significativo del resultado, y algunos pacientes demostraron su desaparición con el tratamiento postneoadyuvante. La terapia dirigida por el genoma no fue superior a la TPC para las pacientes con CMTN residual después de la neoadyuvancia. La capecitabina debería seguir siendo el tratamiento estándar; sin embargo, la actividad de otros agentes en este contexto justifica la comprobación de combinaciones óptimas para mejorar los resultados.

Abstract

Patients with triple-negative breast cancer (TNBC) with residual disease after neoadjuvant chemotherapy (NAC) have high risk of recurrence with prior data suggesting improved outcomes with capecitabine. Targeted agents have demonstrated activity across multiple cancer types. BRE12-158 was a phase II, multicenter trial that randomly allocated patients with TNBC with residual disease after NAC to genomically directed therapy versus treatment of physician choice (TPC). 193 patients were enrolled. Residual tumors were sequenced using a next-generation sequencing test. Patients were randomly allocated to four cycles of genomically directed therapy (arm A) versus TPC (arm B). Patients without a target were assigned to arm B. Primary end point was 2-year disease-free survival (DFS) among randomly assigned patients. Secondary/exploratory end points included distant disease-free survival, overall survival, toxicity assessment, time-based evolution of therapy, and drug-specific outcomes. One hundred ninety-three patients were randomly allocated or were assigned to arm B. The estimated 2-year DFS for the randomized population only was 56.6% (95% CI, 0.45 to 0.70) for arm A versus 62.4% (95% CI, 0.52 to 0.75) for arm B. No difference was seen in DFS, distant disease-free survival, or overall survival for the entire or randomized populations. There was increased uptake of capecitabine for TPC over time. Circulating tumor DNA status remained a significant predictor of outcome with some patients demonstrating clearance with postneoadjuvant therapy. Genomically directed therapy was not superior to TPC for patients with residual TNBC after NAC. Capecitabine should remain the standard of care; however, the activity of other agents in this setting provides rationale for testing optimal combinations to improve outcomes.