Resumen

Objetivo: Analizar el impacto pronóstico de la recidiva local aislada (RL) en el resultado a largo plazo de las pacientes con cáncer de mama temprano tratadas con terapia conservadora de la mama. Material y métodos: Se utilizaron los datos de los ensayos EORTC 22881-10882 "boost-no boost" y 22922-10925 "IM-MS" para analizar la prevalencia y el resultado tras la ILR. Un modelo multiestado describió el impacto de los eventos intermedios en los resultados a largo plazo, teniendo en cuenta varios factores pronósticos. Este modelo se utilizó para predecir los resultados a largo plazo tras el RIL. Resultados: De las 8367 pacientes incluidas, 726 experimentaron una ILR, el 11,6% de ellas en los primeros 2 años y el 30,0% después de 10 años. Las tasas de mortalidad por cáncer de mama acumuladas a diez años después de la RCI fueron del 58,2% en las pacientes con una RCI en los primeros 2 años, del 31,0% para la RCI entre 2 y 4 años, del 17,6% en las pacientes con una RCI entre 4 y 10 años, y del 29,7% para la RCI después del año 10 (p < 0,001). El modelo multiestado mostró que, cuando estaban libres de tumor, las pacientes de cáncer de mama más jóvenes tenían una mayor probabilidad de desarrollar un ILR en comparación con las pacientes de mayor edad. Un menor tiempo hasta la ILR se asoció con una mayor probabilidad de desarrollar metástasis a distancia (DM), y un menor tiempo hasta el desarrollo de DM se asoció con un mayor riesgo de muerte relacionada con el cáncer de mama. El modelo multiestado permitió predecir el resultado a largo plazo en función de las covariables de cada paciente, la duración del seguimiento sin recidiva y el momento de la ILR desde la aleatorización. Conclusiones: El resultado del cáncer de mama precoz cambió no sólo en función de los factores de riesgo basales, sino también de la presencia de eventos intermedios, del tiempo transcurrido hasta estos eventos y del seguimiento posterior sin más eventos.

Abstract

Abstract Purpose: To analyse the prognostic impact of isolated local recurrence (ILR) on long-term outcome for early-breast cancer patients treated with breast-conserving therapy. Material and methods: The data of the EORTC 22881-10882 'boost-no boost' and 22922-10925 'IM-MS' trials were used to analyse the prevalence and outcome following ILR. A multistate model described the impact of intermediate events on long-term outcomes, taking into account various prognostic factors. This model was used to predict long-term outcomes after ILR. Results: Of the 8367 patients included, 726 experienced an ILR, 11.6% of them within the first 2 years and 30.0% after 10 years. Ten-year cumulative breast cancer mortality rates after ILR were 58.2% in patients with an ILR within 2 years, 31.0% for ILR between 2 and 4 years, 17.6% in patients with an ILR between 4 and 10 years, and 29.7% for ILR after year 10 (p < 0.001). The multistate model showed that when tumour-free, younger breast cancer patients had a higher probability of developing ILR compared to older patients. Shorter time to ILR was associated with a higher chance to develop distant metastases (DM), and a shorter time to development of DM were associated with an increased hazard of breast cancer-related death. The multistate model enabled prediction of long-term outcome based on individual patient covariates, length of follow-up without recurrence and timing of ILR since randomisation. Conclusions: Outcome of early-breast cancer changed not only according to baseline risk factors but also according to the presence of intermediate events, time to these events, and subsequent follow-up without any further events.

Resumen

Introducción: Existen pocos datos que comparen el OncotypeDX© Recurrence Score (RS) entre las portadoras de mutaciones BRCA y las pacientes con cáncer de mama esporádico. Objetivo: Comparar los resultados del RS entre las portadoras de la mutación BRCA y las pacientes con cáncer de mama esporádico en el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+) y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-). Métodos: Se realizó una revisión sistemática de acuerdo con las directrices PRISMA y MOOSE. Se incluyeron estudios de cohorte retrospectivos que comparaban el SR en portadores de mutaciones BRCA y casos de cáncer esporádico. Las variables dicotómicas se agruparon como odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% asociados mediante el método de Mantel-Haenszel. Resultados: Se incluyeron cinco estudios con 4286 pacientes con una edad media de 60 años (rango 22-85). En general, el 7,8% eran portadoras de mutaciones BRCA (333/4286). La media de RS fue de 18,0 (rango 0-71), y la media de RS en las portadoras de BRCA fue de 25 (rango 10-71) frente a 18,4 en los casos de enfermedad esporádica (rango 0-62). Las pacientes con cánceres esporádicos tenían más probabilidades de tener un RS < 18 (OR 0,27, IC del 95%: 0,14-0,51, p = 0,010). Las portadoras de mutaciones BRCA tenían más probabilidades de tener una RS 18-30 (OR 1,74, IC 95% 1,28-2,37, P < 0,001) y una RS > 30 (OR 3,71, IC 95% 2,55-5,40, P < 0,001). Conclusiones: Existe una mayor probabilidad de RS de alto riesgo entre las pacientes con mutaciones conocidas en la línea germinal del BRCA en comparación con las pacientes que desarrollan un cáncer de mama esporádico ER+/HER2-precoz. Este estudio ofrece una visión de los resultados de las pruebas genómicas en las portadoras de mutaciones BRCA que puede ser útil para el asesoramiento de las pacientes con mutaciones BRCA en la práctica futura.

Abstract

Abstract Introduction: There are limited data comparing the OncotypeDX© Recurrence Score (RS) among BRCA mutation carriers and patients with sporadic breast cancer. Aim: To compare RS results among BRCA mutation carriers and patients with sporadic breast cancer in oestrogen receptor positive (ER+), human epidermal growth factor receptor-2 negative (HER2-) breast cancer. Methods: A systematic review was performed in accordance with PRISMA and MOOSE guidelines. Retrospective cohort studies comparing RS in BRCA mutation carriers and cases of sporadic cancer were included. Dichotomous variables were pooled as odds ratios (ORs) and associated 95% confidence intervals (CIs) using the Mantel-Haenszel method. Results: Five studies involving 4286 patients were included with a mean age of 60 years (range 22-85). Overall, 7.8% were BRCA mutation carriers (333/4286). The mean RS was 18.0 (range 0-71), and the mean RS in BRCA carriers was 25 (range 10-71) versus 18.4 in cases of sporadic disease (range 0-62). Patients with sporadic cancers were more likely to have RS < 18 (OR 0.27, 95% CI 0.14-0.51, P = 0.010). BRCA mutation carriers were more likely to have RS 18-30 (OR 1.74, 95% CI 1.28-2.37, P < 0.001) and RS > 30 (OR 3.71, 95% CI 2.55-5.40, P < 0.001). Conclusion: There is an increased likelihood of high-risk RS among patients with known germline BRCA mutations when compared to patients developing sporadic ER+/HER2-early breast cancer. This study offers insight into genomic testing results within BRCA mutation carriers which may be useful in counselling patients with BRCA mutations in future practice.

Resumen

Resumen Antecedentes: Un tercio de las pacientes con cáncer de mama requiere una mastectomía. En algunos casos de alto riesgo está indicada la radioterapia postmastectomía (RMP), que amenaza con complicaciones reconstructivas. Se utilizan varias combinaciones de PMRT y reconstrucción. La reconstrucción con colgajo autólogo (AF) puede ser inmediata (AF→PMRT), retardada-inmediata con expansor tisular (TE [TE→PMRT→AF]) o retardada (PMRT→AF). La reconstrucción mamaria basada en implantes (IBBR) incluye TE inmediata seguida de PMRT y conversión a implante permanente (PI [TE→PMRT→PI]), inserción retrasada de TE (PMRT→TE→PI) y conversión de implante protésico antes de PMRT (TE→PI→PMRT). Objetivo: Realizar un metanálisis de red (NMA) que evalúe la secuencia óptima de la PMRT y el tipo de reconstrucción. Métodos: Se realizó una revisión sistemática y un NMA según las directrices PRISMA-NMA. El NMA se realizó utilizando los paquetes R netmeta y Shiny. Resultados: 16 estudios de 4182 identificados, con 2322 reconstrucciones durante tres décadas, cumplieron con los criterios de inclusión predefinidos. Los estudios demostraron una heterogeneidad moderada. Las comparaciones múltiples que combinaban pruebas directas e indirectas establecieron que la AF-PMRT era el enfoque óptimo para evitar el fracaso reconstructivo, en comparación con las estrategias de IBBR (frente a PMRT→TE→PI; OR [odds ratio] 0,10, CrI [intervalo de credibilidad del 95%] 0,02 a 0,55; frente a TE→PMRT→PI; OR 0,13, CrI 0,02 a 0,75; frente a TE→PI→PMRT OR 0,24, CrI 0,05 a 1,05). PMRT→AF evitó mejor la infección, demostrando una mejora significativa frente a PMRT→TE→PI solo (OR 0,12, CrI 0,02 a 0,88). El análisis de subgrupos de IBBR encontró que TE→PI→PMRT redujo las tasas de fracaso (OR 0,35, CrI 0,15-0,81) en comparación con otras estrategias de IBBR, pero aumentó la contractura capsular. Conclusión: La reconstrucción inmediata de la AF se asocia con una reducción del fracaso en el marco de la PMRT. Sin embargo, la estrategia reconstructiva óptima depende del paciente, el cirujano y los factores institucionales. Si se elige la IBBR, las tasas de complicaciones disminuyen si se realiza antes de la PMRT.

Abstract

Abstract Background: A third of breast cancer patients require mastectomy. In some high-risk cases postmastectomy radiotherapy (PMRT) is indicated, threatening reconstructive complications. Several PMRT and reconstruction combinations are used. Autologous flap (AF) reconstruction may be immediate (AF→PMRT), delayed-immediate with tissue expander (TE [TE→PMRT→AF]) or delayed (PMRT→AF). Implant-based breast reconstruction (IBBR) includes immediate TE followed by PMRT and conversion to permanent implant (PI [TE→PMRT→PI]), delayed TE insertion (PMRT→TE→PI), and prosthetic implant conversion prior to PMRT (TE→PI→PMRT). Aim: Perform a network metanalysis (NMA) assessing optimal sequencing of PMRT and reconstructive type. Methods: A systematic review and NMA was performed according to PRISMA-NMA guidelines. NMA was conducted using R packages netmeta and Shiny. Results: 16 studies from 4182 identified, involving 2322 reconstructions over three decades, met predefined inclusion criteria. Studies demonstrated moderate heterogeneity. Multiple comparisons combining direct and indirect evidence established AF-PMRT as the optimal approach to avoid reconstructive failure, compared with IBBR strategies (versus PMRT→TE→PI; OR [odds ratio] 0.10, CrI [95% credible interval] 0.02 to 0.55; versus TE→PMRT→PI; OR 0.13, CrI 0.02 to 0.75; versus TE→PI→PMRT OR 0.24, CrI 0.05 to 1.05). PMRT→AF best avoided infection, demonstrating significant improvement versus PMRT→TE→PI alone (OR 0.12, CrI 0.02 to 0.88). Subgroup analysis of IBBR found TE→PI→PMRT reduced failure rates (OR 0.35, CrI 0.15-0.81) compared to other IBBR strategies but increased capsular contracture. Conclusion: Immediate AF reconstruction is associated with reduced failure in the setting of PMRT. However, optimal reconstructive strategy depends on patient, surgeon and institutional factors. If IBBR is chosen, complication rates decrease if performed prior to PMRT.

Resumen

Resumen Objetivo: Este estudio tiene como objetivo identificar los factores de alto riesgo de recidiva regional en pacientes con cáncer de mama con ganglios linfáticos patológicamente negativos. Métodos y materiales: Se analizaron retrospectivamente 3800 pacientes con cáncer de mama en estadio pT1-pT3 y ganglios linfáticos patológicamente negativos entre 2004 y 2012. Todas las pacientes fueron sometidas a cirugía inicial con intención curativa. Se administraron tratamientos sistémicos adyuvantes a la mayoría de las pacientes (96,7%) basados en las directrices contemporáneas. Resultados: Tras una mediana de seguimiento de 83 meses (rango, 7-175 meses), la tasa de incidencia acumulada estimada a 10 años de recurrencia regional fue del 2,0%. El análisis multivariante de riesgo competitivo reveló que el grado histológico alto, la invasión linfovascular positiva y el estadio pT2-3 eran factores de riesgo significativos para cualquier recurrencia regional. Los pacientes con ≥2 factores de riesgo mostraron una tasa de incidencia acumulada a 10 años de cualquier recurrencia regional significativamente mayor que los que tenían 1 o ningún factor de riesgo (5,5% frente a 1,2%; P < 0,001). Cuando el número de ganglios linfáticos extraídos era inferior a 10, la diferencia en la tasa de incidencia de recidiva regional entre los pacientes con factores de riesgo ≥2 y los que tenían 1 o ningún factor de riesgo era mayor (6,6% frente a 1,3%, respectivamente; P < 0,001). La supervivencia libre de enfermedad a 10 años fue peor en los pacientes con factores de riesgo ≥2 que en los que tenían 1 o ningún factor de riesgo (84,7% frente a 90,0%, respectivamente; P < 0,001). Los pacientes con factores de riesgo ≥2 también mostraron una peor supervivencia global a los 10 años que los que tenían 1 o ningún factor de riesgo (91,3% frente a 97,0%, respectivamente; P < 0,001). Conclusiones: En general, la tasa de incidencia acumulada de cualquier recurrencia regional fue baja a los 10 años. Sin embargo, los pacientes con ≥2 factores de riesgo mostraron un mayor riesgo de cualquier recurrencia regional y una peor supervivencia libre de enfermedad, particularmente cuando el número de ganglios linfáticos recuperados era inferior a 10.

Abstract

Abstract Purpose: This study aimed to identify high-risk factors for regional recurrence in patients with breast cancer with pathologically negative lymph nodes. Methods and materials: We retrospectively analyzed 3800 patients with stage pT1-pT3 breast cancer and pathologically negative lymph nodes between 2004 and 2012. All patients underwent upfront surgery with curative intent. Adjuvant systemic treatments were administered to most patients (96.7%) based on contemporary guidelines. Results: After a median follow-up of 83 months (range, 7-175 months), the estimated 10-year cumulative incidence rate of regional recurrence was 2.0%. Multivariate competing risk analysis revealed that high histologic grade, positive lymphovascular invasion, and stage pT2-3 were significant risk factors for any regional recurrence. Patients with ≥2 risk factors showed a significantly higher 10-year cumulative incidence rate of any regional recurrence than those with 1 or no risk factors (5.5% vs 1.2%; P < .001). When the number of retrieved lymph nodes was less than 10, the difference in the incidence rate of regional recurrence between patients with ≥2 risk factors and those with 1 or no risk factors was greater (6.6% vs 1.3%, respectively; P < .001). The 10-year disease-free survival was worse in patients with ≥2 risk factors than in those with 1 or no risk factors (84.7% vs 90.0%, respectively; P < .001). Patients with ≥2 risk factors also showed worse 10-year overall survival than did those with 1 or no risk factors (91.3% vs 97.0%, respectively; P < .001). Conclusions: Overall, the cumulative incidence rate of any regional recurrence was low at 10 years. However, patients with ≥2 risk factors showed an increased risk of any regional recurrence and worse disease-free survival, particularly when the number of retrieved lymph nodes was less than 10.

Resumen

Antecedentes: En el caso de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la duración más eficaz del tratamiento adyuvante con un inhibidor de la aromatasa sigue sin estar clara. Métodos: En este ensayo prospectivo de fase 3, asignamos aleatoriamente a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos que habían recibido 5 años de terapia endocrina adyuvante a recibir el inhibidor de la aromatasa anastrozol durante 2 años adicionales (grupo de 2 años, recibiendo un total de 7 años) o 5 años adicionales (grupo de 5 años, recibiendo un total de 10 años). El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad. El análisis primario incluyó a todos los pacientes que seguían participando en el ensayo y que no presentaban ninguna recidiva 2 años después de la aleatorización (es decir, cuando el tratamiento en el grupo de 2 años había terminado). Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global, el cáncer de mama contralateral, el segundo cáncer primario y la fractura ósea clínica. Resultados: Entre las 3484 mujeres que se inscribieron en el ensayo, 3208 permanecieron en él sin progresión de la enfermedad después de los primeros 2 años de tratamiento prolongado con anastrozol tras la aleatorización. Entre estas mujeres, la progresión de la enfermedad o la muerte se produjo en 335 mujeres de cada grupo de tratamiento en el conjunto del análisis primario a los 8 años (cociente de riesgos, 0,99; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,85 a 1,15; p = 0,90). No se produjeron diferencias entre los grupos en la mayoría de los criterios de valoración secundarios, y los análisis de subgrupos no indicaron diferencias en ningún subgrupo concreto. El riesgo de fractura ósea clínica fue mayor en el grupo de 5 años que en el de 2 años (cociente de riesgo, 1,35; IC del 95%, 1,00 a 1,84). Conclusiones: En las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos que habían recibido 5 años de tratamiento endocrino adyuvante, la prolongación de la terapia hormonal durante 5 años no aportó ningún beneficio respecto a la prolongación de 2 años, pero se asoció a un mayor riesgo de fractura ósea. (Financiado por AstraZeneca y el Grupo Austriaco de Estudio del Cáncer de Mama y Colorrectal; número ABCSG-16/SALSA ClinicalTrials.gov, NCT00295620).

Abstract

Background: For postmenopausal women with hormone-receptor-positive breast cancer, the most effective duration for adjuvant therapy with an aromatase inhibitor remains unclear. Methods: In this prospective, phase 3 trial, we randomly assigned postmenopausal women with hormone-receptor-positive breast cancer who had received 5 years of adjuvant endocrine therapy to receive the aromatase inhibitor anastrozole for an additional 2 years (2-year group, receiving a total of 7 years) or an additional 5 years (5-year group, receiving a total of 10 years). The primary end point was disease-free survival. The primary analysis included all the patients who were still participating in the trial and who had no recurrence 2 years after randomization (i.e., when treatment in the 2-year group had ended). Secondary end points were overall survival, contralateral breast cancer, second primary cancer, and clinical bone fracture. Results: Among the 3484 women who were enrolled in the trial, 3208 remained in the trial without disease progression after the first 2 years of extended anastrozole treatment following randomization. Among these women, disease progression or death occurred in 335 women in each treatment group in the primary-analysis set at 8 years (hazard ratio, 0.99; 95% confidence interval [CI], 0.85 to 1.15; P = 0.90). No between-group differences occurred in most secondary end points, and subgroup analyses did not indicate differences in any particular subgroup. The risk of clinical bone fracture was higher in the 5-year group than in the 2-year group (hazard ratio, 1.35; 95% CI, 1.00 to 1.84). Conclusions: In postmenopausal women with hormone-receptor-positive breast cancer who had received 5 years of adjuvant endocrine therapy, extending hormone therapy by 5 years provided no benefit over a 2-year extension but was associated with a greater risk of bone fracture. (Funded by AstraZeneca and the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group; ABCSG-16/SALSA ClinicalTrials.gov number, NCT00295620.).

Resumen

La RMN de mama detecta el carcinoma ductal in situ diagnosticado con imágenes convencionales (mamografía con o sin US), con una mediana mayor que la mamografía, tiene una tasa de detección de cáncer adicional del 6,2% y podría ayudar a la escisión local amplia. Antecedentes Existen pocos datos de ensayos clínicos que describan las características y el rendimiento de la RM preoperatoria en la evaluación del carcinoma ductal in situ (CDIS) detectado mediante mamografía. Objetivo Informar sobre las características cualitativas de la RM del CDIS, el rendimiento de la RM en la identificación de la enfermedad adicional y las asociaciones de las características de la imagen con los resultados patológicos, genómicos y quirúrgicos del ensayo E4112 del Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network (ECOG-ACRIN). Materiales y métodos Los análisis secundarios de un ensayo clínico prospectivo multicéntrico del Grupo de Investigación del Cáncer ECOG-ACRIN incluyeron a mujeres con CDIS diagnosticadas con técnicas de imagen convencionales (mamografía y US), confirmadas mediante biopsia con aguja gruesa (BNC), e inscritas entre marzo de 2015 y abril de 2016 que eran candidatas a una escisión local amplia (EGL) sobre la base de los resultados de la imagen convencional y el examen clínico. Se registraron las características de la RM del CDIS y las características patológicas de la BNC y la escisión. Cada mujer sin actualización invasiva del CDIS índice en la WLE recibió una puntuación de CDIS de 12 genes. Se calcularon las métricas de rendimiento de la RM. Se estimaron las asociaciones de las características de las imágenes con la mejora invasiva, la puntuación dicotomizada del CDIS (<39 frente a ≥39) y el éxito de la LEB en análisis uni y multivariables. Resultados Entre 339 mujeres (mediana de edad, 60 años; rango intercuartil, 51-66 años), la mayoría de los casos de CDIS mostraron un realce no masivo (NME) (195 de 339 [58%]) en las exploraciones de RM con una mediana de tamaño mayor que en las mamografías (19 mm vs 12 mm; P < .001). El valor predictivo positivo de las BNCs por RM fue del 32% (21 de 66) (IC 95%: 22, 44), lo que supuso una tasa adicional de detección de cáncer del 6,2% (21 de 339) (IC 95%: 4,1, 9,3). La tasa de falsos positivos de la RM fue del 14,2% (45 de 318) (IC del 95%: 10,7, 18,4). Ninguna de las características de imagen se asoció con la actualización invasiva o la puntuación del CDIS (P = 0,05 a P = 0,95). El tamaño más pequeño y la distribución focal de la NME en la RM se relacionaron con el éxito de la LEP única (P < 0,001). Conclusión La IRM preoperatoria representó el carcinoma ductal in situ (CDIS) diagnosticado con imágenes convencionales más comúnmente como realce no masivo, con una mediana mayor que la mamografía, y una tasa de detección de cáncer adicional del 6,2%. Las características de la RM de este subconjunto de CDIS no permitieron predecir los resultados patológicos o genómicos.

Abstract

Breast MRI depicts ductal carcinoma in situ diagnosed with conventional imaging (mammography with or without US), with a larger median span than mammography, has an additional cancer detection rate of 6.2%, and could assist with wide local excision. Background There are limited data from clinical trials describing preoperative MRI features and performance in the evaluation of mammographically detected ductal carcinoma in situ (DCIS). Purpose To report qualitative MRI features of DCIS, MRI performance in the identification of additional disease, and associations of imaging features with pathologic, genomic, and surgical outcomes from the Eastern Cooperative Oncology Group–American College of Radiology Imaging Network (ECOG-ACRIN) E4112 trial. Materials and Methods Secondary analyses of a multicenter prospective clinical trial from the ECOG-ACRIN Cancer Research Group included women with DCIS diagnosed with conventional imaging techniques (mammography and US), confirmed via core-needle biopsy (CNB), and enrolled between March 2015 and April 2016 who were candidates for wide local excision (WLE) based on conventional imaging and clinical examination results. DCIS MRI features and pathologic features from CNB and excision were recorded. Each woman without invasive upgrade of the index DCIS at WLE received a 12-gene DCIS score. MRI performance metrics were calculated. Associations of imaging features with invasive upgrade, dichotomized DCIS score (<39 vs ≥39), and single WLE success were estimated in uni- and multivariable analyses. Results Among 339 women (median age, 60 years; interquartile range, 51–66 years), most DCIS cases showed nonmass enhancement (NME) (195 of 339 [58%]) on MRI scans with larger median size than on mammograms (19 mm vs 12 mm; P < .001). Positive predictive value of MRI-prompted CNBs was 32% (21 of 66) (95% CI: 22, 44), yielding an additional cancer detection rate of 6.2% (21 of 339) (95% CI: 4.1, 9.3). MRI false-positive rate was 14.2% (45 of 318) (95% CI: 10.7, 18.4). No imaging features were associated with invasive upgrade or DCIS score (P = .05 to P = .95). Smaller size and focal NME distribution at MRI were linked to single WLE success (P < .001). Conclusion Preoperative MRI depicted ductal carcinoma in situ (DCIS) diagnosed with conventional imaging most commonly as nonmass enhancement, with larger median span than mammography, and additional cancer detection rate of 6.2%. MRI features of this subset of DCIS did not enable prediction of pathologic or genomic outcomes.

Resumen

Antecedentes: El trastuzumab se dirige al dominio extracelular de la proteína HER2. La adición de trastuzumab a la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo en fase inicial reduce el riesgo de recidiva y muerte, pero se asocia a la toxicidad cardíaca. Se investigaron los beneficios y riesgos a largo plazo del trastuzumab adyuvante sobre la recurrencia del cáncer de mama y la mortalidad por causas específicas. Métodos: Se realizó un metanálisis colaborativo de los datos de pacientes individuales de los ensayos aleatorios que evaluaron la quimioterapia más trastuzumab frente a la misma quimioterapia sola. Se incluyeron los ensayos aleatorios en los que participaron mujeres con cáncer de mama operable con ganglios negativos o positivos. Se recopilaron datos individuales a nivel de paciente sobre las características iniciales, las fechas y los lugares de la primera recidiva de cáncer de mama a distancia y cualquier recidiva local previa o segundo cáncer primario, y la fecha y la causa subyacente de la muerte. Los resultados primarios fueron la recidiva del cáncer de mama, la mortalidad por cáncer de mama, la muerte sin recidiva y la mortalidad por todas las causas. Los análisis log-rank estándar por intención de tratar, estratificados por edad, estado de los nódulos, estado del receptor de estrógeno (RE) y ensayo, produjeron las razones de tasas de primer evento (RR). Resultados: Siete ensayos aleatorios cumplieron los criterios de inclusión, e incluyeron 13 864 pacientes inscritas entre febrero de 2000 y diciembre de 2005. La duración media del tratamiento programado fue de 14-4 meses y la mediana del seguimiento fue de 10-7 años (IQR 9-5 a 11-9). Los riesgos de recurrencia del cáncer de mama (RR 0-66, IC del 95%: 0-62 a 0-71; p<0-0001) y de muerte por cáncer de mama (0-67, 0-61 a 0-73; p<0-0001) fueron menores con trastuzumab más quimioterapia que con quimioterapia sola. El riesgo absoluto de recidiva a 10 años se redujo en un 9-0% (IC del 95%: 7-4 a 10-7; p<0-0001) y la mortalidad por cáncer de mama a 10 años se redujo en un 6-4% (4-9 a 7-8; p<0-0001), con una reducción del 6-5% (5-0 a 8-0; p<0-0001) en la mortalidad por todas las causas, y sin aumento de la muerte sin recidiva (0-4%, -0-3 a 1-1; p=0-35). La reducción proporcional de la recurrencia fue mayor en los años 0-1 después de la aleatorización (0-53, IC del 99%: 0-46 a 0-61), con beneficios que persistieron durante los años 2-4 (0-73, 0-62 a 0-85) y 5-9 (0-80, 0-64 a 1-01), y poco seguimiento más allá del año 10. Las reducciones proporcionales de las recidivas fueron similares independientemente de las características registradas de las pacientes y del tumor, incluido el estado del RE. Cuanto más alto era el riesgo del tumor, mayores eran las reducciones absolutas de la recidiva a 5 años (por ejemplo, 5-7% [IC del 95%: 3-1 a 8-3], 6-8% [4-7 a 9-0] y 10-7% [7-7 a 13-6] en la enfermedad N0, N1-3 y N4+). Interpretación: La adición de trastuzumab a la quimioterapia para el cáncer de mama HER2-positivo en estadio temprano reduce la recidiva y la mortalidad por cáncer de mama en un tercio, con reducciones proporcionales que merecen la pena, independientemente de las características registradas de las pacientes y del tumor.

Abstract

Background: Trastuzumab targets the extracellular domain of the HER2 protein. Adding trastuzumab to chemotherapy for patients with early-stage, HER2-positive breast cancer reduces the risk of recurrence and death, but is associated with cardiac toxicity. We investigated the long-term benefits and risks of adjuvant trastuzumab on breast cancer recurrence and cause-specific mortality. Methods: We did a collaborative meta-analysis of individual patient data from randomised trials assessing chemotherapy plus trastuzumab versus the same chemotherapy alone. Randomised trials that enrolled women with node-negative or node-positive, operable breast cancer were included. We collected individual patient-level data on baseline characteristics, dates and sites of first distant breast cancer recurrence and any previous local recurrence or second primary cancer, and the date and underlying cause of death. Primary outcomes were breast cancer recurrence, breast cancer mortality, death without recurrence, and all-cause mortality. Standard intention-to-treat log-rank analyses, stratified by age, nodal status, oestrogen receptor (ER) status, and trial yielded first-event rate ratios (RRs). Findings: Seven randomised trials met the inclusion criteria, and included 13 864 patients enrolled between February, 2000, and December, 2005. Mean scheduled treatment duration was 14·4 months and median follow-up was 10·7 years (IQR 9·5 to 11·9). The risks of breast cancer recurrence (RR 0·66, 95% CI 0·62 to 0·71; p<0·0001) and death from breast cancer (0·67, 0·61 to 0·73; p<0·0001) were lower with trastuzumab plus chemotherapy than with chemotherapy alone. Absolute 10-year recurrence risk was reduced by 9·0% (95% CI 7·4 to 10·7; p<0·0001) and 10-year breast cancer mortality was reduced by 6·4% (4·9 to 7·8; p<0·0001), with a 6·5% reduction (5·0 to 8·0; p<0·0001) in all-cause mortality, and no increase in death without recurrence (0·4%, -0·3 to 1·1; p=0·35). The proportional reduction in recurrence was largest in years 0-1 after randomisation (0·53, 99% CI 0·46 to 0·61), with benefits persisting through years 2-4 (0·73, 0·62 to 0·85) and 5-9 (0·80, 0·64 to 1·01), and little follow-up beyond year 10. Proportional recurrence reductions were similar irrespective of recorded patient and tumour characteristics, including ER status. The more high risk the tumour, the larger the absolute reductions in 5-year recurrence (eg, 5·7% [95% CI 3·1 to 8·3], 6·8% [4·7 to 9·0], and 10·7% [7·7 to 13·6] in N0, N1-3, and N4+ disease). Interpretation: Adding trastuzumab to chemotherapy for early-stage, HER2-positive breast cancer reduces recurrence of, and mortality from, breast cancer by a third, with worthwhile proportional reductions irrespective of recorded patient and tumour characteristics.

Resumen

Antecedentes: El desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco anti-HER2 abre nuevas opciones terapéuticas para las pacientes con cáncer de mama, incluidas las pacientes con baja expresión de HER2. Para caracterizar este nuevo subtipo de cáncer de mama, hemos comparado las características clínicas y moleculares del cáncer de mama con baja expresión de HER2 y de HER2-cero, incluyendo la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y el pronóstico. Métodos: En este análisis agrupado de datos de pacientes individuales, evaluamos una cohorte de 2310 pacientes con cáncer de mama primario no amplificado para HER2 que fueron tratadas con quimioterapia combinada neoadyuvante en cuatro ensayos clínicos neoadyuvantes prospectivos (GeparSepto, NCT01583426; GeparOcto, NCT02125344; GeparX, NCT02682693; Gain-2 neoadyuvante, NCT01690702) entre el 30 de julio de 2012 y el 20 de marzo de 2019. La prueba central de HER2 se realizó de forma prospectiva antes de la asignación aleatoria de los participantes en todos los ensayos. El estado de baja positividad de HER2 se definió como inmunohistoquímica (IHC) 1+ o IHC2+/hibridación in situ negativa y HER2-cero se definió como IHC0, según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica/College of American Pathologists. Se dispuso de datos de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global para 1694 pacientes (de todos los ensayos excepto GeparX) con una mediana de seguimiento de 46-6 meses (IQR 35-0-52-3). Se realizaron modelos de regresión logística bivariable y multivariable y modelos de riesgos proporcionales de Cox basados en un plan de análisis estadístico predefinido para el análisis de los criterios de valoración respuesta patológica completa, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Resultados: Un total de 1098 (47-5%) de 2310 tumores eran HER2-bajo-positivos y 1212 (52-5%) eran HER2-cero. 703 (64-0%) de 1098 pacientes con tumores HER2-bajo-positivos eran receptores hormonales positivos, en comparación con 445 (36-7%) de 1212 pacientes con tumores HER2-cero (p<0,0001). Los tumores HER2-bajo-positivos tuvieron una tasa de respuesta patológica completa significativamente menor que los tumores HER2-cero (321 [29-2%] de 1098 frente a 473 [39-0%] de 1212, p=0-0002). La respuesta completa patológica también fue significativamente menor en los tumores HER2-bajo-positivos frente a los tumores HER2-cero en el subgrupo de receptores hormonales positivos (123 [17-5%] de 703 frente a 105 [23-6%] de 445, p=0-024), pero no en el subgrupo de receptores hormonales negativos (198 [50-1%] de 395 frente a 368 [48-0%] de 767, p=0-21). Las pacientes con tumores HER2-bajo-positivos tuvieron una supervivencia significativamente mayor que las pacientes con tumores HER2-cero (supervivencia libre de enfermedad a 3 años: 83-4% [IC 95% 80-5-85-9] vs 76-1% [72-9-79-0]; test de log-rank estratificado p=0-0084; supervivencia global a 3 años: 91-6% [84-9-93-4] vs 85-8% [83-0-88-1]; test de log-rank estratificado p=0-0016). También se observaron diferencias de supervivencia en las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos (supervivencia libre de enfermedad a 3 años: 84-5% [IC 95% 79-5-88-3] vs 74-4% [70-2-78. 0]; prueba de rango logarítmico estratificada p=0-0076; supervivencia global a 3 años: 90-2% [86-0-93-2] vs 84-3% [80-7-87-3], prueba de rango logarítmico estratificada p=0-016), pero no en pacientes con tumores con receptores hormonales positivos (supervivencia libre de enfermedad a 3 años 82-8% [79-1-85-9] vs 79-3% [73-9-83-7]; prueba de rango logarítmico estratificada p=0-39; supervivencia global a 3 años 92-3% [89-6-94-4] vs 88-4% [83-8-91-8]; prueba de rango logarítmico estratificada p=0-13). Interpretación: Nuestros resultados muestran que los tumores HER2-bajo-positivos pueden ser identificados como un nuevo subgrupo de cáncer de mama mediante IHC estandarizada, distinto de los tumores HER2-cero. Los tumores HER2-bajo-positivos tienen una biología específica y muestran diferencias en la respuesta a la terapia y el pronóstico, lo que es particularmente relevante en los tumores resistentes a la terapia y con receptores hormonales negativos. Nuestros resultados proporcionan una base para comprender mejor la biología de los subtipos de cáncer de mama y perfeccionar las futuras estrategias diagnósticas y terapéuticas.

Abstract

Background: The development of anti-HER2 antibody-drug conjugates opens new therapeutic options for patients with breast cancer, including patients with low expression of HER2. To characterise this new breast cancer subtype, we have compared the clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive and HER2-zero breast cancer, including response to neoadjuvant chemotherapy and prognosis. Methods: In this pooled analysis of individual patient data, we evaluated a cohort of 2310 patients with HER2-non-amplified primary breast cancer that were treated with neoadjuvant combination chemotherapy in four prospective neoadjuvant clinical trials (GeparSepto, NCT01583426; GeparOcto, NCT02125344; GeparX, NCT02682693; Gain-2 neoadjuvant, NCT01690702) between July 30, 2012, and March 20, 2019. Central HER2 testing was done prospectively before random assignment of participants in all trials. HER2-low-positive status was defined as immunohistochemistry (IHC) 1+ or IHC2+/in-situ hybridisation negative and HER2-zero was defined as IHC0, based on the American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guidelines. Disease-free survival and overall survival data were available for 1694 patients (from all trials except GeparX) with a median follow-up of 46·6 months (IQR 35·0-52·3). Bivariable and multivariable logistic regression models and Cox-proportional hazards models were performed based on a predefined statistical analysis plan for analysis of the endpoints pathological complete response, disease-free survival, and overall survival. Findings: A total of 1098 (47·5%) of 2310 tumours were HER2-low-positive and 1212 (52·5%) were HER2-zero. 703 (64·0%) of 1098 patients with HER2-low-positive tumours were hormone receptor positive, compared with 445 (36·7%) of 1212 patients with HER2-zero tumours (p<0.0001). HER2-low-positive tumours had a significantly lower pathological complete response rate than HER2-zero tumours (321 [29·2%] of 1098 vs 473 [39·0%] of 1212, p=0·0002). Pathological complete response was also significantly lower in HER2-low-positive tumours versus HER2-zero tumours in the hormone receptor-positive subgroup (123 [17·5%] of 703 vs 105 [23·6%] of 445, p=0·024), but not in the hormone receptor-negative subgroup (198 [50·1%] of 395 vs 368 [48·0%] of 767, p=0·21). Patients with HER2-low-positive tumours had significantly longer survival than did patients with HER2-zero tumours (3-year disease-free survival: 83·4% [95% CI 80·5-85·9] vs 76·1% [72·9-79·0]; stratified log-rank test p=0·0084; 3-year overall survival: 91·6% [84·9-93·4] vs 85·8% [83·0-88·1]; stratified log-rank test p=0·0016). Survival differences were also seen in patients with hormone receptor-negative tumours (3-year disease-free survival: 84·5% [95% CI 79·5-88·3] vs 74·4% [70·2-78.0]; stratified log-rank test p=0·0076; 3-year overall survival: 90·2% [86·0-93·2] vs 84·3% [80·7-87·3], stratified log-rank test p=0·016), but not in patients with hormone receptor-positive tumours (3-year disease-free survival 82·8% [79·1-85·9] vs 79·3% [73·9-83·7]; stratified log-rank test p=0·39; 3-year overall survival 92·3% [89·6-94·4] vs 88·4% [83·8-91·8]; stratified log-rank test p=0·13). Interpretation: Our results show that HER2-low-positive tumours can be identified as new subgroup of breast cancer by standardised IHC, distinct from HER2-zero tumours. HER2-low-positive tumours have a specific biology and show differences in response to therapy and prognosis, which is particularly relevant in therapy-resistant, hormone receptor-negative tumours. Our results provide a basis for a better understanding of the biology of breast cancer subtypes and the refinement of future diagnostic and therapeutic strategies.

Resumen

Las infecciones periprotésicas son complicaciones temidas en la cirugía estética y reconstructiva de la mama. El objetivo de este estudio es evaluar los datos de los cultivos específicos e identificar los organismos más comunes y los antibióticos adecuados para la profilaxis y el tratamiento de primera línea. Se realizaron un total de 666 extracciones o recambios de implantes en 431 pacientes. Se cultivaron bacterias de 63 implantes (56 pacientes). En otros seis pacientes (diez implantes) se observaron signos de infección periprotésica, pero sin la detección de bacterias. La contractura capsular avanzada se correlacionó con una mayor proporción de frotis positivos (p<0,05). En el 11,5% de los frotis se encontró contaminación bacteriana a pesar de la ausencia de signos clínicos de infección. Los estafilococos coagulasa-negativos fueron el patógeno dominante en las infecciones clínicas inaparentes, mientras que el Staphylococcus aureus lo fue cuando había evidencia clínica de infección. La cefuroxima y la amoxicilina/ácido clavulánico han demostrado ser opciones razonables para la prevención y el tratamiento de las infecciones periprotésicas. En el tratamiento de las infecciones fulminantes y para la profilaxis durante la sustitución del implante debido a una contractura capsular avanzada, la vancomicina se convirtió en la primera opción.

Abstract

Periprosthetic infections are feared complications in esthetic and reconstructive breast surgery. The purpose of this study is to evaluate specific culture data and to identify most common organisms and suitable antibiotics for prophylaxis and first-line treatment. A total of 666 implant removals or exchanges were performed in 431 patients. Bacteria were cultured from 63 implants (56 patients). In six additional patients (ten implants), a periprosthetic infection was seen, without bacteria detection. Advanced capsular contracture correlated with a higher proportion of positive swabs (p<0.05). In 11.5% of smears, bacterial contamination was found despite absence of clinical signs of infection. Coagulase-negative staphylococci were the dominant pathogen in clinical inapparent infections, while Staphylococcus aureus was when there was clinical evidence of infection. Cefuroxime and amoxicillin/clavulanic acid have been proven to be reasonable choices for prevention and treatment of periprosthetic infections. In the treatment of fulminant infections and for the prophylaxis during implant replacement due to advanced capsular contracture, vancomycin became the first choice.

Resumen

Los estudios de cohorte muestran una mejor supervivencia tras la cirugía conservadora de la mama (CCM) con radioterapia (RT) postoperatoria que tras la mastectomía (Mx) sin RT. No está claro si esto es un efecto independiente o una consecuencia del sesgo de selección. El objetivo fue determinar si el beneficio de supervivencia reportado de la conservación de la mama se elimina mediante el ajuste de 2 factores de confusión fundamentales, la comorbilidad y el nivel socioeconómico. Estudio de cohorte con datos nacionales de mujeres que fueron diagnosticadas con cáncer de mama primario invasivo T1-2 N0-2 y sometidas a cirugía de mama en Suecia desde 2008 hasta 2017. El análisis se ha realizado comparando 3 grupos de tratamiento locorregional: cirugía conservadora de la mama con radioterapia (BCS+RT), mastectomía sin radioterapia (Mx-RT) y mastectomía con radioterapia (Mx+RT). De las 48.986 mujeres, 29.367 (59,9%) se sometieron a CBS+RT, 12413 (25,3%) a Mx-RT y 7206 (14,7%) a Mx+RT. La mediana de seguimiento fue de 6,28 años (rango, 0,01-11,70). La muerte por todas las causas se produjo en 6.573 casos, y la muerte causada por el cáncer de mama en 2.313 casos; la SG a 5 años fue del 91,1% (IC del 95%, 90,8-91,3) y la EVC fue del 96,3% (IC del 95%, 96,1-96,4). Tras el ajuste por pasos de todas las covariables, la SG y la SBC fueron significativamente peores tras la Mx-RT (cociente de riesgos [CRI], 1,79; IC del 95%, 1,66-1,92 y CRI, 1,66; IC del 95%, 1,45-1,90, respectivamente) y Mx+RT (CRI, 1,24; IC del 95%, 1,13-1,37 y CRI, 1,26; IC del 95%, 1,08-1,46, respectivamente) que tras la BCS+RT. La mastectomía no debe considerarse igual a la conservación mamaria.

Abstract

Cohort studies show better survival after breast-conserving surgery (BCS) with postoperative radiotherapy (RT) than after mastectomy (Mx) without RT. It remains unclear whether this is an independent effect or a consequence of selection bias. The objective was to determine whether the reported survival benefit of breast conservation is eliminated by adjustment for 2 pivotal confounders, comorbidity and socioeconomic status. Cohort study using collected national data. Women included were diagnosed as having primary invasive T1-2 N0-2 breast cancer and undergoing breast surgery in Sweden from 2008 to 2017. Analysis have done by comparing 3 groups of locoregional treatment: breast-conserving surgery with radiotherapy (BCS+RT), mastectomy without radiotherapy (Mx-RT), and mastectomy with radiotherapy (Mx+RT). Among 48 986 women, 29 367 (59.9%) had BCS+RT, 12413 (25.3%) had Mx-RT, and 7206 (14.7%) had Mx+RT. Median follow-up was 6.28 years (range, 0.01-11.70). All-cause death occurred in 6573 cases, with death caused by breast cancer in 2313 cases; 5-year OS was 91.1% (95% CI, 90.8-91.3) and BCSS was 96.3% (95% CI, 96.1-96.4). After stepwise adjustment for all covariates, OS and BCSS were significantly worse after Mx-RT (hazard ratio [HR], 1.79; 95% CI, 1.66-1.92 and HR, 1.66; 95% CI, 1.45-1.90, respectively) and Mx+RT (HR, 1.24; 95% CI, 1.13-1.37 and HR, 1.26; 95% CI, 1.08-1.46, respectively) than after BCS+RT. Mastectomy should not be regarded as equal to breast conservation.

Resumen

El ensayo ATEMPT se diseñó para determinar si el tratamiento con trastuzumab emtansine (T-DM1) causaba menos toxicidad que el paclitaxel más trastuzumab (TH) y producía una supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLE) clínicamente aceptable entre las pacientes con cáncer de mama (CB) en estadio I con HER2 positivo. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente 3:1 a T-DM1 o TH y recibieron T-DM1 3,6 mg/kg IV cada 3 semanas durante 17 ciclos o T 80 mg/m2 IV con H una vez por semana × 12 semanas (carga de 4 mg/kg →2 mg/kg), seguido de H × 39 semanas (6 mg/kg una vez cada 3 semanas). Los objetivos coprimarios fueron comparar la incidencia de toxicidades clínicamente relevantes (TCR) en los pacientes tratados con T-DM1 frente a TH y evaluar la iDFS en los pacientes que recibieron T-DM1. La población de análisis incluye a los 497 pacientes (383 de T-DM1 y 114 de TH). El 46% de los pacientes tratados con T-DM1 y el 47% de los tratados con TH experimentaron toxicidades clínicamente relevantes (p = 0,83). La iDFS a 3 años para T-DM1 fue del 97,8% (IC del 95%, 96,3 a 99,3), lo que rechazó la hipótesis nula (P < 0,0001). Los resultados recogidos en serie y comunicados por las pacientes indicaron que las pacientes tratadas con T-DM1 tenían menos neuropatía y alopecía y una mayor productividad laboral en comparación con las pacientes que recibían TH. Entre las pacientes con cáncer de mama estadio I HER2+, un año de T-DM1 adyuvante se asoció con una excelente iDFS a tres años, pero no se asoció con menos toxicidad en comparación con el TH.

Abstract

The ATEMPT trial was designed to determine if treatment with trastuzumab emtansine (T-DM1) caused less toxicity than paclitaxel plus trastuzumab (TH) and yielded clinically acceptable invasive disease-free survival (iDFS) among patients with stage I human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) breast cancer (BC). Patients were randomly assigned 3:1 to T-DM1 or TH and received T-DM1 3.6 mg/kg IV every 3 weeks for 17 cycles or T 80 mg/m2 IV with H once every week × 12 weeks (4 mg/kg load →2 mg/kg), followed by H × 39 weeks (6 mg/kg once every 3 weeks). The co-primary objectives were to compare the incidence of clinically relevant toxicities (CRTs) in patients treated with T-DM1 versus TH and to evaluate iDFS in patients receiving T-DM1. The analysis population includes all 497 patients (383 T-DM1 and 114 TH). CRTs were experienced by 46% of patients on T-DM1 and 47% of patients on TH (P = .83). The 3-year iDFS for T-DM1 was 97.8% (95% CI, 96.3 to 99.3), which rejected the null hypothesis (P < .0001). Serially collected patient-reported outcomes indicated that patients treated with T-DM1 had less neuropathy and alopecia and better work productivity compared with patients on TH. Among patients with stage I HER2+ BC, one year of adjuvant T-DM1 was associated with excellent 3-year iDFS, but was not associated with fewer CRT compared with TH.

Resumen

Este estudio evaluó la asociación conjunta de las variantes patogénicas (VP) en los genes de predisposición al cáncer de mama (CM) y las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) con el CM en la población general. Un total de 26.798 casos de CB de raza blanca no hispana y 26.127 controles procedentes de estudios predominantemente poblacionales del consorcio de Estimaciones de Riesgo de Cáncer Relacionadas con la Susceptibilidad fueron evaluados en busca de PV en BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, BARD1, BRIP1, CDH1 y NF1. Se crearon PRS basadas en 105 variantes comunes utilizando las estimaciones de efecto de los estudios de asociación de todo el genoma del CM; se evaluó el rendimiento de una PRS general del CB y de una PRS específica del receptor de estrógeno. Los resultados se combinaron con las tasas de incidencia específicas por edad para estimar los riesgos absolutos de CM a 5 años y a lo largo de la vida a través de los percentiles de la PRS según el estado de PV y los antecedentes familiares de CM en primer grado. Los riesgos estimados de por vida de CM entre la población general no portadora, basados en los percentiles 10 y 90 de la ERP, fueron del 9,1% al 23,9% y del 6,7% al 18,2% para las mujeres con o sin familiares de primer grado con CM, respectivamente. Teniendo en cuenta la PRS, más del 95% de las portadoras de BRCA1, BRCA2 y PALB2 tenían un riesgo superior al 20% de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida, mientras que el 52,5% y el 69,7% de las portadoras de ATM y CHEK2 sin familiares de primer grado con cáncer de mama, y el 78,8% y el 89,9% de las que tenían un familiar de primer grado con cáncer de mama tenían un riesgo superior al 20%. La PRS facilita la personalización del riesgo de CM entre los portadores de PV en los genes de predisposición. La incorporación de la PRS en la estimación del riesgo puede ayudar a identificar a más del 30% de los portadores de CHEK2 y a casi la mitad de los portadores de ATM por debajo del umbral de riesgo del 20% a lo largo de la vida, lo que sugiere que la adición de la PRS puede evitar el exceso de cribado y permitir enfoques de gestión del riesgo más personalizados.

Abstract

This study assessed the joint association of pathogenic variants (PVs) in breast cancer (BC) predisposition genes and polygenic risk scores (PRS) with BC in the general population. A total of 26,798 non-Hispanic white BC cases and 26,127 controls from predominately population-based studies in the Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility consortium were evaluated for PVs in BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, BARD1, BRIP1, CDH1, and NF1. PRS based on 105 common variants were created using effect estimates from BC genome-wide association studies; the performance of an overall BC PRS and estrogen receptor-specific PRS were evaluated. The results were combined with age-specific incidence rates to estimate 5-year and lifetime absolute risks of BC across percentiles of PRS by PV status and first-degree family history of BC. The estimated lifetime risks of BC among general-population noncarriers, based on 10th and 90th percentiles of PRS, were 9.1%-23.9% and 6.7%-18.2% for women with or without first-degree relatives with BC, respectively. Taking PRS into account, more than 95% of BRCA1, BRCA2, and PALB2 carriers had > 20% lifetime risks of BC, whereas, respectively, 52.5% and 69.7% of ATM and CHEK2 carriers without first-degree relatives with BC, and 78.8% and 89.9% of those with a first-degree relative with BC had > 20% risk. PRS facilitates personalization of BC risk among carriers of PVs in predisposition genes. Incorporating PRS into BC risk estimation may help identify > 30% of CHEK2 and nearly half of ATM carriers below the 20% lifetime risk threshold, suggesting the addition of PRS may prevent overscreening and enable more personalized risk management approaches.

Resumen

Las pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) y enfermedad invasiva residual (ER) tras completar la quimioterapia neoadyuvante (NAC) tienen un alto riesgo de recidiva, que se reduce con capecitabine adyuvante. Los modelos preclínicos apoyan el uso de agentes de platino en el subtipo basal de TNBC. En el ensayo EA1131 se planteó la hipótesis de que la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SVLE) no sería inferior, sino que mejoraría, en las pacientes con CMNT de subtipo basal tratadas con platino adyuvante en comparación con la capecitabine. Las pacientes con CMTN en estadio clínico II o III con RD de ≥ 1 cm en la mama post-NAC fueron asignadas aleatoriamente a recibir platino (carboplatino o cisplatino) una vez cada 3 semanas durante cuatro ciclos o capecitabine 14 de 21 días cada 3 semanas durante seis ciclos. El subtipo de CMTN (basal frente a no basal) se determinó mediante el PAM50 en la enfermedad residual. Se eligió un diseño de no inferioridad con alternativa de superioridad, asumiendo una iDFS a 4 años del 67% con capecitabine. Se asignaron aleatoriamente 410 participantes entre 2015 y 2021. Con una mediana de seguimiento de 20 meses y 120 eventos de iDFS (61% de la información completa) en las 308 (78%) pacientes con CMTN de subtipo basal, la iDFS a 3 años para el platino fue del 42% (IC 95%, 30 a 53) frente al 49% (IC 95%, 39 a 59) para la capecitabine. Las toxicidades de grado 3 y 4 fueron más frecuentes con los agentes de platino. El Comité de Supervisión de Datos y Seguridad recomendó detener el ensayo ya que era poco probable que el seguimiento posterior mostrara la no inferioridad o superioridad del platino. Los agentes de platino no mejoran los resultados en las pacientes con CMTN de subtipo basal RD post-NAC y se asocian con una toxicidad más grave en comparación con la capecitabine.

Abstract

Patients with triple-negative breast cancer (TNBC) and residual invasive disease (RD) after completion of neoadjuvant chemotherapy (NAC) have a high-risk for recurrence, which is reduced by adjuvant capecitabine. Preclinical models support the use of platinum agents in the TNBC basal subtype. The EA1131 trial hypothesized that invasive disease-free survival (iDFS) would not be inferior but improved in patients with basal subtype TNBC treated with adjuvant platinum compared with capecitabine. Patients with clinical stage II or III TNBC with ≥ 1 cm RD in the breast post-NAC were randomly assigned to receive platinum (carboplatin or cisplatin) once every 3 weeks for four cycles or capecitabine 14 out of 21 days every 3 weeks for six cycles. TNBC subtype (basal v nonbasal) was determined by PAM50 in the residual disease. A noninferiority design with superiority alternative was chosen, assuming a 4-year iDFS of 67% with capecitabine. Four hundred ten participants were randomly assigned between 2015 and 2021. Median follow-up of 20 months and 120 iDFS events (61% of full information) in the 308 (78%) patients with basal subtype TNBC, the 3-year iDFS for platinum was 42% (95% CI, 30 to 53) versus 49% (95% CI, 39 to 59) for capecitabine. Grade 3 and 4 toxicities were more common with platinum agents. The Data and Safety Monitoring Committee recommended stopping the trial as it was unlikely that further follow-up would show noninferiority or superiority of platinum. Platinum agents do not improve outcomes in patients with basal subtype TNBC RD post-NAC and are associated with more severe toxicity when compared with capecitabine.

Resumen

Antecedentes: Se buscó estimar el riesgo anual y el riesgo acumulado de 25 años de cáncer de mama contralateral entre las mujeres con cáncer de mama unilateral en estadio 0-III. Métodos: Identificamos a 812.851 mujeres con cáncer de mama unilateral diagnosticado entre 1990 y 2015 en la base de datos SEER y las seguimos para el cáncer de mama contralateral hasta 25 años. Se excluyeron las mujeres con una mastectomía bilateral conocida. Se calculó el riesgo anual de cáncer de mama contralateral por edad en el momento del diagnóstico, por tiempo desde el diagnóstico y por edad actual. Se compararon los riesgos por carcinoma ductal in situ (CDIS) frente a la enfermedad invasiva, por raza y por el estado del receptor de estrógeno (RE) del primer cáncer. Resultados: Se diagnosticaron 25.958 casos de cáncer de mama invasivo contralateral (3,2% de todas las pacientes). El riesgo anual de cáncer de mama contralateral durante el período de seguimiento de 25 años fue del 0,37% y el riesgo actuarial de 25 años de cáncer de mama invasivo contralateral fue del 9,9%. El riesgo anual varió en menor medida según la edad de diagnóstico, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico y la edad actual. El riesgo actuarial a 25 años fue similar para las pacientes con CDIS y con cáncer de mama invasivo (10,1 frente a 9,9%). El riesgo actuarial a 25 años fue mayor para las mujeres negras (12,7%) que para las blancas (9,7%) y fue menor para las mujeres con cáncer de mama ER-positivo (9,5%) que para las mujeres con cáncer de mama ER-negativo (11,2%). Conclusiones: Las mujeres con cáncer de mama unilateral experimentan un riesgo anual de cáncer de mama contralateral de ~0,4% por año, que persiste durante el período de seguimiento de 25 años

Abstract

Background: We sought to estimate the annual risk and 25-year cumulative risk of contralateral breast cancer among women with stage 0-III unilateral breast cancer. Methods: We identified 812,851 women with unilateral breast cancer diagnosed between 1990 and 2015 in the SEER database and followed them for contralateral breast cancer for up to 25 years. Women with a known bilateral mastectomy were excluded. We calculated the annual risk of contralateral breast cancer by age at diagnosis, by time since diagnosis and by current age. We compared risks by ductal carcinoma in situ (DCIS) versus invasive disease, by race and by oestrogen receptor (ER) status of the first cancer. Results: There were 25,958 cases of contralateral invasive breast cancer diagnosed (3.2% of all patients). The annual risk of contralateral breast cancer over the 25-year follow-up period was 0.37% and the 25-year actuarial risk of contralateral invasive breast cancer was 9.9%. The annual risk varied to a small degree by age of diagnosis, by time elapsed since diagnosis and by current age. The 25-year actuarial risk was similar for DCIS and invasive breast cancer patients (10.1 versus 9.9%). The 25-year actuarial risk was higher for black women (12.7%) than for white women (9.7%) and was lower for women with ER-positive breast cancer (9.5%) than for women with ER-negative breast cancer (11.2%). Conclusions: Women with unilateral breast cancer experience an annual risk of contralateral breast cancer ~0.4% per year, which persists over the 25-year follow-up period

Resumen

Antecedentes: Una distancia corta entre el tumor y el pezón (TND) es un fuerte predictor de la afectación del complejo areola-pezón (NAC). La elegibilidad para la mastectomía con preservación del pezón (NSM) sigue siendo controvertida, especialmente en lo que respecta a la TND. En este estudio, comparamos los resultados oncológicos a largo plazo después de la NSM entre las pacientes con un TND ≤ 1 cm y aquellas con un TND > 1 cm. Métodos: En general, se incluyeron para el análisis 1369 pacientes con cáncer de mama primario que se sometieron a NSM con reconstrucción inmediata desde marzo de 2003 hasta diciembre de 2015. Tras el emparejamiento por puntuación de propensión, se seleccionaron 495 pacientes con un TND ≤ 1 cm (grupo A) y 495 pacientes con un TND > 1 cm (grupo B) en las imágenes para comparar los resultados oncológicos a largo plazo. Resultados: Tras el emparejamiento, la mediana de los períodos de seguimiento de los pacientes supervivientes fue de 109 meses y 112 meses para los grupos A y B, respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a las tasas de recidiva local acumulada a 5 años (8,1% frente a 6,3%; p = 0,268), recidiva NAC (5,1% frente a 2,8%; p = 0,072), recidiva regional (2,0% frente a 3,6%; p = 0,125) o recidiva a distancia (5,9% frente a 4,8%; p = 0,480). Además, no se observaron diferencias significativas entre los grupos con respecto a las tasas de supervivencia libre de recidiva local a 10 años (87,1% frente a 90,7%; p = 0,164) o libre de enfermedad (77,9% frente a 81,6%; p = 0,222). Conclusiones: Un TND preoperatorio ≤ 1 cm en la imagen no debería estar contraindicado al NSM siempre que no haya afectación del NAC clínicamente o en la imagen y si se confirma que los márgenes retroareolares son negativos para células tumorales.

Abstract

Background: A short tumor-to-nipple distance (TND) is reported as a strong predictor of nipple-areola complex (NAC) involvement. Eligibility for nipple-sparing mastectomy (NSM) remains controversial, especially regarding TND. In this study, we compared long-term oncologic outcomes after NSM between patients with a TND ≤ 1 cm and those with a TND > 1 cm. Methods: Overall, 1369 patients with primary breast cancer who underwent NSM with immediate reconstruction from March 2003 to December 2015 were included for analysis. After propensity score matching, 495 patients with a TND ≤ 1 cm (group A) and 495 patients with a TND > 1 cm (group B) on imaging were selected to compare long-term oncologic outcomes. Results: After matching, the median follow-up periods for surviving patients were 109 months and 112 months for groups A and B, respectively. There were no significant differences between groups with respect to the 5-year cumulative local recurrence (8.1% vs. 6.3%; p = 0.268), NAC recurrence (5.1% vs. 2.8%; p = 0.072), regional recurrence (2.0% vs. 3.6%; p = 0.125), or distant recurrence (5.9% vs. 4.8%; p = 0.480) rates. Furthermore, no significant differences were observed between the groups with respect to the 10-year local recurrence-free survival (87.1% vs. 90.7%; p = 0.164) or disease-free survival (77.9% vs. 81.6%; p = 0.222) rates. Conclusions: A preoperative TND ≤ 1 cm on imaging should not be contraindicated to NSM as long as there is no involvement of NAC clinically or on imaging and if retroareolar margins are confirmed to be negative for tumor cells.

Resumen

Antecedentes: Entre las pacientes con cáncer de mama (CM) multifocal o multicéntrico (MF/MC) de morfología similar, la concordancia en las puntuaciones de recurrencia (RS) de Oncotype DX entre los tumores ha sido reportada en un 87%. Se desconoce el efecto de la edad y la variación de los subtipos histológicos en la concordancia de la RS según los criterios de TAILORx. Métodos: Se identificaron pacientes con CM/FM, receptor de estrógeno positivo, CB HER2-negativo, ganglios negativos con dos o más resultados de RS tratados en nuestra institución desde 2009 hasta 2018. Las pacientes fueron analizadas por grupo de edad (≤ 50 y > 50 años). Los puntos de corte de bajo y alto riesgo fueron RS ≤ 25 y > 25 para la edad > 50 años, y RS ≤ 20 y > 20 para la edad ≤ 50 años. La concordancia de RS se definió como la ausencia de cambios en el manejo basados en la variación de RS entre las lesiones. Resultados: En general, se identificaron 120 pacientes con CB de MF/MC: 82 (68,3%) de edad > 50 años y 38 (31,7%) de edad ≤ 50 años. Las pacientes de edad ≤ 50 años tenían una media más alta de RS tanto para los tumores multifocales (20 frente a 14; p = 0,006) como para los multicéntricos (17 frente a 13; p = 0,003) y tenían con más frecuencia tumores de alto riesgo (p < 0,0001). Entre los pacientes de > 50 años, el 95,1% tenía concordancia de RS entre los tumores (mismo subtipo, 98,2%; subtipo variable, 88,9%; p = 0,1). Entre los pacientes de edad ≤ 50 años, la concordancia de RS fue del 81,6%. Conclusiones: Entre los pacientes con CB MF/MC, la concordancia de la RS fue alta, particularmente en aquellos de edad > 50 años con tumores del mismo subtipo histológico. La prueba de RS de un foco puede ser suficientemente pronóstica y predictiva en pacientes de más de 50 años, independientemente de la concordancia del subtipo. La prueba de focos individuales debe considerarse en pacientes de edad ≤ 50 años debido a una mayor probabilidad de discordancia de RS.

Abstract

Background: Among patients with multifocal or multicentric (MF/MC) breast cancer (BC) of similar morphology, concordance in Oncotype DX recurrence scores (RS) between tumors has been reported to be 87%. The effect of age and variation in histologic subtypes on RS concordance according to TAILORx criteria is unknown. Methods: We identified patients with MF/MC, estrogen receptor-positive, HER2-negative, node-negative BC with two or more RS results treated at our institution from 2009 to 2018. Patients were analyzed by age group (≤ 50 and > 50 years). Low- and high-risk cut-offs were RS ≤ 25 and > 25 for age > 50 years, and RS ≤ 20 and > 20 for age ≤ 50 years. RS concordance was defined as no change in management based on RS variation between lesions. Results: Overall, 120 patients with MF/MC BC were identified-82 (68.3%) aged > 50 years and 38 (31.7%) aged ≤ 50 years. Patients aged ≤ 50 years had higher mean RS for both multifocal (20 vs. 14; p = 0.006) and multicentric (17 vs. 13; p = 0.003) tumors and more frequently had high-risk tumors (p < 0.0001). Among patients aged > 50 years, 95.1% had RS concordance between tumors (same subtype, 98.2%; variable subtype, 88.9%; p = 0.1). Among patients aged ≤ 50 years, RS concordance was 81.6%. Conclusions: Among patients with MF/MC BC, RS concordance was high, particularly in those aged > 50 years with tumors of the same histologic subtype. RS testing of one focus may be sufficiently prognostic and predictive in patients aged > 50 years, regardless of subtype concordance. Testing of individual foci should be considered in patients aged ≤ 50 years due to a higher likelihood of RS discordance.

Resumen

Objetivo: El objetivo principal de este estudio fue comparar los resultados informados por las pacientes (PRO) de las mujeres que se sometieron a una reconstrucción mamaria inmediata con implantes (IBBR) después de recibir: (1) mastectomía con preservación del pezón (NSM) o (2) mastectomía simple con reconstrucción posterior del pezón (SNR). Antecedentes: El objetivo de la reconstrucción mamaria después de la mastectomía es restaurar la imagen corporal y la calidad de vida después de la mastectomía, pero la extirpación del complejo areola-pezón puede tener sus propias consecuencias psicosociales negativas. Es posible que la NSM haya aumentado su popularidad debido a su percepción de seguridad oncológica en muchas mujeres y a los informes de resultados estéticos superiores con esta técnica. A pesar del aumento de la utilización de la NSM, pocos estudios han evaluado el impacto de la NSM en los PRO y las complicaciones en las mujeres que se someten a la IBBR inmediata. Métodos: Realizamos un análisis secundario del estudio Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium, un estudio de cohorte prospectivo y multicéntrico que reclutó pacientes entre febrero de 2012 y julio de 2015. El objetivo principal de este estudio fue comparar los PROs medidos por las puntuaciones BREAST-Q entre las mujeres que se sometieron a IBBR después de NSM versus SNR. El objetivo secundario fue comparar las tasas de complicaciones. Los modelos de regresión de efectos mixtos controlaron las covariables demográficas y clínicas. Resultados: De las 600 mujeres del estudio, 286 (47,7%) se sometieron a la RNM. Tras controlar las características iniciales de las pacientes, no se encontraron diferencias significativas en la satisfacción con la mama, el bienestar psicosocial, el bienestar físico o el bienestar sexual entre las mujeres sometidas a NSM frente a SNR. El tipo de mastectomía no fue un factor predictivo significativo de las complicaciones o del fracaso reconstructivo. Conclusiones: A pesar de los informes sobre la superioridad estética de la NSM frente a la mastectomía simple con reconstrucción del pezón en la RIB inmediata, no encontramos diferencias significativas a los 2 años de la reconstrucción en la satisfacción de las pacientes, la calidad de vida o las tasas de complicaciones.

Abstract

Objective: The primary aim of this study was to compare patient-reported outcomes (PROs) of women who underwent immediate implant-based breast reconstruction (IBBR) after receiving either: (1) nipple-sparing mastectomy (NSM) or (2) simple mastectomy with subsequent nipple reconstruction (SNR). Background: The goal of post-mastectomy breast reconstruction is to restore body image and quality-of-life after mastectomy, but removal of the nipple-areolar complex may have its own negative psychosocial consequences. NSM may have increased in popularity due to its perceived oncologic safety in many women and to reports of superior aesthetic results with this technique. Despite the increased utilization of NSM, few studies have evaluated the impact of NSM on PROs and complications in women undergoing immediate IBBR. Methods: We performed a secondary analysis of the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium study, a multicenter, prospective cohort study that recruited patients between February 2012 and July 2015. The primary aim of this study was to compare PROs as measured by BREAST-Q scores between women who underwent IBBR after NSM versus SNR. The secondary aim was to compare complication rates. Mixed-effects regression models controlled for demographic and clinical covariates. Results: Of the 600 women in the study, 286 (47.7%) underwent NSM. After controlling for baseline patient characteristics, we found no significant differences in satisfaction with breast, psychosocial well-being, physical well-being or sexual well-being between women undergoing NSM versus SNR. Mastectomy type was not a significant predictor of complications or reconstructive failure. Conclusions: Despite reports of superior aesthetics for NSM over simple mastectomy with nipple reconstruction in immediate IBBR, we found no significant differences at 2 years after reconstruction in patient satisfaction, quality-of-life, or complication rates.