Resumen

Antecedentes: Los ensayos que evalúan la omisión de la disección completa de los ganglios linfáticos axilares en pacientes con cáncer de mama clínicamente con ganglios negativos y metástasis en los ganglios linfáticos centinela se han visto comprometidos por una potencia estadística limitada, volúmenes objetivo de radioterapia ganglionar inciertos y escasez de datos sobre subgrupos clínicos relevantes. Métodos: Realizamos un ensayo de no inferioridad en el que pacientes con cáncer de mama primario T1 a T3 clínicamente con ganglios negativos (tamaño del tumor, T1, ≤20 mm; T2, 21 a 50 mm; y T3, >50 mm en la dimensión mayor) con una o dos macrometástasis en ganglio centinela (tamaño de la metástasis, >2 mm en la dimensión mayor) fueron asignadas aleatoriamente en una proporción 1:1 a disección completa de ganglio linfático axilar u omisión de la misma (sólo biopsia de ganglio centinela). El tratamiento adyuvante y la radioterapia se utilizaron de acuerdo con las directrices nacionales. La variable principal fue la supervivencia global. Se presentan aquí los análisis por protocolo y por intención de tratar modificados de la variable secundaria preespecificada de supervivencia sin recidiva. Para demostrar la no inferioridad de la biopsia del ganglio centinela únicamente, el límite superior del intervalo de confianza para el cociente de riesgos de recurrencia o muerte tenía que ser inferior a 1,44. Resultados: Entre enero de 2015 y diciembre de 2021, se inscribieron un total de 2766 pacientes en cinco países. La población por protocolo incluyó a 2540 pacientes, de los cuales 1335 fueron asignados a someterse únicamente a biopsia del ganglio centinela y 1205 a disección completa de ganglios linfáticos axilares (grupo de disección). Se administró radioterapia incluyendo los volúmenes ganglionares diana a 1192 de 1326 pacientes (89,9%) en el grupo de biopsia del ganglio centinela y a 1058 de 1197 (88,4%) en el grupo de disección. La mediana de seguimiento fue de 46,8 meses (rango, 1,5 a 94,5). En total, 191 pacientes presentaron recidiva o fallecieron. La supervivencia libre de recurrencia estimada a 5 años fue del 89,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 87,5 a 91,9) en el grupo de biopsia del ganglio centinela sola y del 88,7% (IC del 95%, 86,3 a 91,1) en el grupo de disección, con un cociente de riesgo ajustado por países para recurrencia o muerte de 0,89 (IC del 95%, 0,66 a 1,19), que fue significativamente (P<0,001) inferior al margen de no inferioridad preespecificado. Conclusiones: La omisión de la disección completa de los ganglios linfáticos axilares no fue inferior a la cirugía más extensa en pacientes con cáncer de mama clínicamente con ganglios negativos que presentaban macrometástasis en el ganglio centinela, la mayoría de las cuales recibieron radioterapia ganglionar.

Abstract

Background: Trials evaluating the omission of completion axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer and sentinel-lymph-node metastases have been compromised by limited statistical power, uncertain nodal radiotherapy target volumes, and a scarcity of data on relevant clinical subgroups. Methods: We conducted a noninferiority trial in which patients with clinically node-negative primary T1 to T3 breast cancer (tumor size, T1, ≤20 mm; T2, 21 to 50 mm; and T3, >50 mm in the largest dimension) with one or two sentinel-node macrometastases (metastasis size, >2 mm in the largest dimension) were randomly assigned in a 1:1 ratio to completion axillary-lymph-node dissection or its omission (sentinel-node biopsy only). Adjuvant treatment and radiation therapy were used in accordance with national guidelines. The primary end point was overall survival. We report here the per-protocol and modified intention-to-treat analyses of the prespecified secondary end point of recurrence-free survival. To show noninferiority of sentinel-node biopsy only, the upper boundary of the confidence interval for the hazard ratio for recurrence or death had to be below 1.44. Results: Between January 2015 and December 2021, a total of 2766 patients were enrolled across five countries. The per-protocol population included 2540 patients, of whom 1335 were assigned to undergo sentinel-node biopsy only and 1205 to undergo completion axillary-lymph-node dissection (dissection group). Radiation therapy including nodal target volumes was administered to 1192 of 1326 patients (89.9%) in the sentinel-node biopsy-only group and to 1058 of 1197 (88.4%) in the dissection group. The median follow-up was 46.8 months (range, 1.5 to 94.5). Overall, 191 patients had recurrence or died. The estimated 5-year recurrence-free survival was 89.7% (95% confidence interval [CI], 87.5 to 91.9) in the sentinel-node biopsy-only group and 88.7% (95% CI, 86.3 to 91.1) in the dissection group, with a country-adjusted hazard ratio for recurrence or death of 0.89 (95% CI, 0.66 to 1.19), which was significantly (P<0.001) below the prespecified noninferiority margin. Conclusions: The omission of completion axillary-lymph-node dissection was noninferior to the more extensive surgery in patients with clinically node-negative breast cancer who had sentinel-node macrometastases, most of whom received nodal radiation therapy

Resumen

Antecedentes: Entre las mujeres con cáncer de mama invasivo precoz y 1-2 ganglios centinelas positivos, la biopsia del ganglio centinela (BGC) no es inferior a la disección de los ganglios linfáticos axilares (DGLA).1-3 Sin embargo, la ultrasonografía axilar preoperatoria (EJO) puede no ser lo suficientemente sensible para discriminar la carga de metástasis ganglionar en estas pacientes, lo que podría conducir a un sobretratamiento.4-6 Este estudio compara las tasas de operación axilar en pacientes que recibieron y no recibieron AxUS preoperatoria, evaluando su utilidad y los riesgos de sobretratamiento. Métodos: Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo de pacientes con tumores de mama T1/T2 clínicos que eran clínicamente ganglios negativos y se sometieron a una operación axilar. Resultados: Las pacientes que tenían AxUS preoperatorio recibieron más ALND en comparación con las pacientes que no lo tenían (5,6% vs 1,4%, p < 0,001). No hubo diferencias significativas en el número de operaciones axilares adicionales tras la BGLC (2,1% frente a 2,3%, p = 0,77). Conclusiones: La eliminación del AxUS preoperatorio se asocia a un menor número de procedimientos invasivos de ALND, sin aumento de la tasa de reoperaciones axilares

Abstract

Background: Among women with early invasive breast cancer and 1-2 positive sentinel nodes, sentinel lymph node biopsy (SLNB) is non-inferior to axillary lymph node dissection (ALND).1-3 However, preoperative axillary ultrasonography (AxUS) may not be sensitive enough to discriminate burden of nodal metastasis in these patients, potentially leading to overtreatment.4-6 This study compares axillary operation rates in patients who did and did not receive preoperative AxUS, assessing its utility and risks for overtreatment. Methods: This is a retrospective cohort study of patients with clinical T1/T2 breast tumors who were clinically node negative and underwent an axillary operation. Results: Patients who had preoperative AxUS received more ALND compared to patients who did not (5.6% vs. 1.4%, p ​< ​0.001). There was no significant difference in the number of additional axillary operations following SLNB (2.1% vs. 2.3%, p ​= ​0.77). Conclusion: Eliminating preoperative AxUS is associated with fewer invasive ALND procedures, without increased rate of axillary reoperations.

Resumen

Introducción: Ensayos históricos establecieron una supervivencia equivalente independientemente de la extensión de la cirugía mamaria en el cáncer de mama en estadios tempranos. Sin embargo, estudios recientes sugieren una ventaja de supervivencia para la cirugía conservadora de la mama (CCM) con radioterapia (RTM). Este estudio evalúa el impacto del tipo de cirugía en la supervivencia global (SG), la supervivencia específica del cáncer de mama (SCE) y la recidiva local (RL) en una cohorte moderna basada en la población. Métodos: Se identificaron pacientes mujeres de edad ≥18 años, pT1-2pN0, que se sometieron a cirugía entre 2006 y 2016 a partir de la base de datos prospectiva de la Breast Cancer Outcome Unit. Se excluyeron las pacientes con quimioterapia neoadyuvante. Se utilizó regresión de Cox multivariable para evaluar el efecto del procedimiento quirúrgico en la SG, BCSS y LR en la cohorte con datos completos. Resultados: Se realizó TCB en 8422 pacientes y TM en 4034 pacientes. Las características basales diferían entre los grupos. El seguimiento medio fue de 8,3 años. El TCB se asoció con un aumento de la SG HR 1,37, p < 0,001, la supervivencia BCSS HR 1,49, p < 0,001, y LR similar HR 1,00, p > 0,90. Conclusiones: Este estudio apoya que en el cáncer de mama en estadios tempranos, el BCT ha mejorado la BCSS en comparación con el TM sin un mayor riesgo de LR

Abstract

Introduction: Landmark trials established equivalent survival regardless of extent of breast surgery in early-stage breast cancer. However, recent studies suggest a survival advantage for breast conserving surgery (BCS) with radiotherapy (BCT). This study assesses the impact of type of surgery on overall survival (OS), breast cancer specific survival (BCSS) and local recurrence (LR) in a modern population-based cohort. Methods: Female patients aged ≥18, pT1-2pN0, who had surgery between 2006 and 2016 were identified from Breast Cancer Outcome Unit prospective database. Neoadjuvant chemotherapy patients were excluded. Multivariable Cox regression was used to assess the effect of surgical procedure on OS, BCSS, and LR on cohort with complete data. Results: BCT was performed in 8422 patients and TM in 4034 patients. The baseline characteristics differed between the groups. Mean follow up was 8.3 years. BCT was associated with increased OS HR 1.37, p < 0.001, BCSS survival HR 1.49, p < 0.001, and similar LR HR 1.00, p > 0.90. Conclusion: This study supports that in early-stage breast cancer, BCT has improved BCSS compared to TM without an increased risk of LR.

Resumen

Antecedentes: Ribociclib ha demostrado tener un beneficio significativo en la supervivencia global de pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor hormonal (RH) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). No está claro si este beneficio en el cáncer de mama avanzado se extiende al cáncer de mama precoz. Métodos: En este ensayo internacional, abierto, aleatorizado, de fase 3, asignamos aleatoriamente a pacientes con cáncer de mama precoz HER2 negativo y RH positivo en una proporción de 1:1 para recibir ribociclib (a una dosis de 400 mg al día durante 3 semanas, seguida de 1 semana de descanso, durante 3 años) más un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (AINE; letrozol a una dosis de 2,5 mg al día o anastrozol a una dosis de 1 mg al día durante ≥5 años) o un AINE solo. Las mujeres y los hombres premenopáusicos también recibieron goserelina cada 28 días. Las pacientes elegibles tenían cáncer de mama en estadio anatómico II o III. Aquí se presentan los resultados de un análisis provisional preespecificado de la supervivencia libre de enfermedad invasiva, el criterio de valoración principal; también se presentan otros resultados de eficacia y seguridad. La supervivencia libre de enfermedad invasiva se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier. La comparación estadística se realizó mediante una prueba de rangos logarítmicos estratificada, con un límite de detención especificado en el protocolo de un umbral de valor P unilateral de 0,0128 para una eficacia superior. Resultados: En la fecha de corte de los datos para este análisis provisional preespecificado (11 de enero de 2023), un total de 426 pacientes habían presentado enfermedad invasiva, recurrencia o muerte. Se observó un beneficio significativo en la supervivencia libre de enfermedad invasiva con ribociclib más un AINE en comparación con un AINE solo. A los 3 años, la supervivencia libre de enfermedad invasiva fue del 90,4% con ribociclib más un AINE y del 87,1% con un AINE solo (cociente de riesgos instantáneos para enfermedad invasiva, recurrencia o muerte, 0,75; intervalo de confianza del 95%, 0,62 a 0,91; p = 0,003). Los criterios de valoración secundarios -supervivencia libre de enfermedad a distancia y supervivencia libre de recurrencia- también favorecieron a ribociclib más un AINE. El régimen de 3 años de ribociclib a una dosis inicial de 400 mg más un AINE no se asoció con nuevas señales de seguridad. Conclusiones: Ribociclib más un AINE mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva entre las pacientes con cáncer de mama precoz en estadio II o III HER2 negativo y RH positivo.

Abstract

Background: Ribociclib has been shown to have a significant overall survival benefit in patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer. Whether this benefit in advanced breast cancer extends to early breast cancer is unclear. Methods: In this international, open-label, randomized, phase 3 trial, we randomly assigned patients with HR-positive, HER2-negative early breast cancer in a 1:1 ratio to receive ribociclib (at a dose of 400 mg per day for 3 weeks, followed by 1 week off, for 3 years) plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI; letrozole at a dose of 2.5 mg per day or anastrozole at a dose of 1 mg per day for ≥5 years) or an NSAI alone. Premenopausal women and men also received goserelin every 28 days. Eligible patients had anatomical stage II or III breast cancer. Here we report the results of a prespecified interim analysis of invasive disease-free survival, the primary end point; other efficacy and safety results are also reported. Invasive disease-free survival was evaluated with the use of the Kaplan-Meier method. The statistical comparison was made with the use of a stratified log-rank test, with a protocol-specified stopping boundary of a one-sided P-value threshold of 0.0128 for superior efficacy. Results: As of the data-cutoff date for this prespecified interim analysis (January 11, 2023), a total of 426 patients had had invasive disease, recurrence, or death. A significant invasive disease-free survival benefit was seen with ribociclib plus an NSAI as compared with an NSAI alone. At 3 years, invasive disease-free survival was 90.4% with ribociclib plus an NSAI and 87.1% with an NSAI alone (hazard ratio for invasive disease, recurrence, or death, 0.75; 95% confidence interval, 0.62 to 0.91; P = 0.003). Secondary end points - distant disease-free survival and recurrence-free survival - also favored ribociclib plus an NSAI. The 3-year regimen of ribociclib at a 400-mg starting dose plus an NSAI was not associated with any new safety signals. Conclusions: Ribociclib plus an NSAI significantly improved invasive disease-free survival among patients with HR-positive, HER2-negative stage II or III early breast cancer

Resumen

Importancia Entre todas las mujeres estadounidenses, el cáncer de mama es el segundo cáncer más frecuente y la segunda causa más común de muerte por cáncer. Se calcula que en 2023 morirán 43 170 mujeres por cáncer de mama. Las mujeres blancas no hispanas tienen la mayor incidencia de cáncer de mama y las mujeres negras no hispanas tienen la mayor tasa de mortalidad. Objetivo El USPSTF encargó una revisión sistemática para evaluar la eficacia comparativa de diferentes estrategias de cribado del cáncer de mama basadas en la mamografía según la edad de inicio y finalización del cribado, el intervalo de cribado, la modalidad, el uso de imágenes complementarias o la personalización del cribado del cáncer de mama sobre la incidencia y la progresión a cáncer de mama avanzado, la morbilidad por cáncer de mama y la mortalidad específica por cáncer de mama o por todas las causas, y estudios de modelización colaborativa para complementar las pruebas de la revisión. Población Mujeres cisgénero y todas las demás personas asignadas al sexo femenino al nacer de 40 años o más con riesgo medio de cáncer de mama. Evaluación de la evidencia La USPSTF concluye con certeza moderada que la mamografía de cribado bienal en mujeres de 40 a 74 años tiene un beneficio neto moderado. La USPSTF concluye que la evidencia es insuficiente para determinar el balance de beneficios y daños de la mamografía de cribado en mujeres de 75 años o más y el balance de beneficios y daños del cribado suplementario de cáncer de mama con ecografía mamaria o resonancia magnética (RM), independientemente de la densidad mamaria. Recomendación El USPSTF recomienda la mamografía de cribado bienal en mujeres de 40 a 74 años. (Recomendación B) El USPSTF concluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el balance de beneficios y daños de la mamografía de cribado en mujeres de 75 años o más. (Declaración I) El USPSTF concluye que la evidencia actual es insuficiente para evaluar el balance de beneficios y daños del cribado suplementario de cáncer de mama mediante ultrasonografía mamaria o resonancia magnética en mujeres con mamas densas en una mamografía de cribado negativa. (Declaración I)

Abstract

Importance Among all US women, breast cancer is the second most common cancer and the second most common cause of cancer death. In 2023, an estimated 43 170 women died of breast cancer. Non-Hispanic White women have the highest incidence of breast cancer and non-Hispanic Black women have the highest mortality rate. Objective The USPSTF commissioned a systematic review to evaluate the comparative effectiveness of different mammography-based breast cancer screening strategies by age to start and stop screening, screening interval, modality, use of supplemental imaging, or personalization of screening for breast cancer on the incidence of and progression to advanced breast cancer, breast cancer morbidity, and breast cancer–specific or all-cause mortality, and collaborative modeling studies to complement the evidence from the review. Population Cisgender women and all other persons assigned female at birth aged 40 years or older at average risk of breast cancer. Evidence Assessment The USPSTF concludes with moderate certainty that biennial screening mammography in women aged 40 to 74 years has a moderate net benefit. The USPSTF concludes that the evidence is insufficient to determine the balance of benefits and harms of screening mammography in women 75 years or older and the balance of benefits and harms of supplemental screening for breast cancer with breast ultrasound or magnetic resonance imaging (MRI), regardless of breast density. Recommendation The USPSTF recommends biennial screening mammography for women aged 40 to 74 years. (B recommendation) The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of screening mammography in women 75 years or older. (I statement) The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of supplemental screening for breast cancer using breast ultrasonography or MRI in women identified to have dense breasts on an otherwise negative screening mammogram. (I statement)

Resumen

Importancia: Los inhibidores de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) han revolucionado el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama asociado a la línea germinal BRCA1/2, representando la primera terapia dirigida capaz de mejorar los resultados en pacientes con tumores hereditarios. Sin embargo, la resistencia a los inhibidores de PARP se produce en casi todas las pacientes. Observaciones: Esta revisión narrativa resume los fundamentos biológicos del uso de los inhibidores de PARP en el cáncer de mama, así como las pruebas disponibles, los avances recientes y las posibles aplicaciones futuras de estos agentes. Estudios recientes han demostrado que el beneficio de los inhibidores de PARP se extiende más allá de las pacientes con cáncer de mama metastásico asociado a BRCA1/2 de línea germinal, a pacientes con variantes somáticas de BRCA1/2 y a aquellas con alteraciones PALB2 de línea germinal. Además, estos agentes demostraron ser eficaces tanto en el contexto metastásico como en el adyuvante. Sin embargo, las pacientes con cáncer de mama metastásico no suelen obtener los beneficios a largo plazo de los inhibidores de PARP observados en otros tipos de tumores. Se han identificado los mecanismos de resistencia, pero se desconoce en gran medida cómo combatirlos eficazmente. En la actualidad se están investigando nuevas terapias y estrategias combinadas para vencer la resistencia. Los inhibidores selectivos de PARP1, al evitar los efectos tóxicos hematológicos inducidos por el bloqueo de PARP2, son agentes prometedores para ser combinados con quimioterapia, conjugados anticuerpo-fármaco y otras terapias dirigidas. Conclusiones y relevancia: Aunque la eficacia de los inhibidores de PARP está bien establecida, persisten muchos interrogantes. La investigación futura debería centrarse en identificar biomarcadores predictivos y estrategias terapéuticas para superar la resistencia. Integrar esfuerzos traslacionales bien diseñados en todos los estudios clínicos es, por tanto, crucial para sentar las bases de futuros conocimientos a partir de la investigación en curso.

Abstract

Importance: Poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have revolutionized the treatment of patients with germline BRCA1/2-associated breast cancer, representing the first targeted therapy capable of improving outcomes in patients with hereditary tumors. However, resistance to PARP inhibitors occurs in almost all patients. Observations: This narrative review summarizes the biological rationale behind the use of PARP inhibitors in breast cancer, as well as the available evidence, recent progress, and potential future applications of these agents. Recent studies have shown that the benefit of PARP inhibitors extends beyond patients with germline BRCA1/2-associated metastatic breast cancer to patients with somatic BRCA1/2 variants and to those with germline PALB2 alterations. Moreover, these agents proved to be effective both in the metastatic and adjuvant settings. However, patients with metastatic breast cancer usually do not achieve the long-term benefit from PARP inhibitors observed in other tumor types. Mechanisms of resistance have been identified, but how to effectively target them is largely unknown. Ongoing research is investigating both novel therapeutics and new combination strategies to overcome resistance. PARP1-selective inhibitors, by sparing the hematological toxic effects induced by the PARP2 blockade, are promising agents to be combined with chemotherapy, antibody-drug conjugates, and other targeted therapies. Conclusions and relevance: Although the efficacy of PARP inhibitors is well established, many questions persist. Future research should focus on identifying predictive biomarkers and therapeutic strategies to overcome resistance. Integrating well-designed translational efforts into all clinical studies is thereby crucial to laying the groundwork for future insights from ongoing research.

Resumen

Importancia: Los datos sobre los resultados oncológicos tras la omisión de la linfadenectomia axilar (ALND) en pacientes con cáncer de mama que pasan de ganglios positivos a negativos con quimioterapia neoadyuvante son escasos. Además, se desconoce cuál es la mejor técnica de estadificación quirúrgica axilar en este escenario. Objetivo: Investigar los resultados oncológicos tras la biopsia del ganglio linfático centinela (BGC) con mapeo de doble trazador o la disección axilar dirigida (TAD), que combina la BGC con la localización y recuperación del ganglio linfático marcado. Diseño, contexto y participantes: En este estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico que se llevó a cabo en 25 centros de 11 países, se incluyeron 1144 pacientes con cáncer de mama consecutivo en estadio II a III con ganglios positivos comprobados mediante biopsia entre abril de 2013 y diciembre de 2020. Las tasas de incidencia acumulada de recurrencia axilar, locorregional y cualquier recurrencia invasiva (locorregional o a distancia) se determinaron mediante análisis de riesgos competitivos. Exposición: Omisión de ALND después de SLNB o TAD. Resultados y medidas principales: Los puntos finales primarios fueron las tasas a 3 y 5 años de cualquier recurrencia axilar. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la recidiva locorregional, cualquier recidiva invasiva (locorregional y a distancia) y el número de ganglios linfáticos extirpados. Resultados: Se incluyó a un total de 1144 pacientes (mediana [IQR] de edad, 50 [41-59] años; 78 [6,8%] asiáticos, 105 [9,2%] negros, 102 [8,9%] hispanos y 816 [71,0%] blancos; 666 SLNB [58,2%] y 478 TAD [41,8%]). Un total de 1060 pacientes (93%) tenían enfermedad N1, 619 (54%) tenían enfermedad ERBB2 (antes HER2) positiva, y 758 (66%) tuvieron una respuesta patológica completa de la mama. Las pacientes con TAD tenían más probabilidades de recibir radioterapia ganglionar (85% frente a 78%; P = 0,01). El ganglio marcado se recuperó con éxito en el 97% de los casos de TAD y en el 86% de los casos de SLNB (sin localización). La media (DE) del número de ganglios linfáticos centinela extirpados fue de 3 (2) frente a 4 (2) (p < 0,001), y la media (DE) del número total de ganglios linfáticos extirpados fue de 3,95 (1,97) frente a 4,44 (2,04) (p < 0,001) en los grupos de TAD y SLNB, respectivamente. Las tasas a 5 años de cualquier recidiva axilar, locorregional e invasiva en toda la cohorte fueron del 1,0% (IC 95%, 0,49%-2,0%), 2,7% (IC 95%, 1,6%-4,1%) y 10% (IC 95%, 8,3%-13%), respectivamente. La incidencia acumulada de recurrencia axilar a los 3 años no difirió entre la TAD y la SLNB (0,5% frente a 0,8%; P = 0,55). Conclusiones y relevancia: Los resultados de este estudio de cohortes mostraron que la recurrencia axilar fue rara en este contexto y no fue significativamente menor después de TAD vs SLNB. Estos resultados apoyan la omisión de la ALND en esta población.

Abstract

Importance: Data on oncological outcomes after omission of axillary lymph node dissection (ALND) in patients with breast cancer that downstages from node positive to negative with neoadjuvant chemotherapy are sparse. Additionally, the best axillary surgical staging technique in this scenario is unknown. Objective: To investigate oncological outcomes after sentinel lymph node biopsy (SLNB) with dual-tracer mapping or targeted axillary dissection (TAD), which combines SLNB with localization and retrieval of the clipped lymph node. Design, setting, and participants: In this multicenter retrospective cohort study that was conducted at 25 centers in 11 countries, 1144 patients with consecutive stage II to III biopsy-proven node-positive breast cancer were included between April 2013 and December 2020. The cumulative incidence rates of axillary, locoregional, and any invasive (locoregional or distant) recurrence were determined by competing risk analysis. Exposure: Omission of ALND after SLNB or TAD. Main outcomes and measures: The primary end points were the 3-year and 5-year rates of any axillary recurrence. Secondary end points included locoregional recurrence, any invasive (locoregional and distant) recurrence, and the number of lymph nodes removed. Results: A total of 1144 patients (median [IQR] age, 50 [41-59] years; 78 [6.8%] Asian, 105 [9.2%] Black, 102 [8.9%] Hispanic, and 816 [71.0%] White individuals; 666 SLNB [58.2%] and 478 TAD [41.8%]) were included. A total of 1060 patients (93%) had N1 disease, 619 (54%) had ERBB2 (formerly HER2)-positive illness, and 758 (66%) had a breast pathologic complete response. TAD patients were more likely to receive nodal radiation therapy (85% vs 78%; P = .01). The clipped node was successfully retrieved in 97% of TAD cases and 86% of SLNB cases (without localization). The mean (SD) number of sentinel lymph nodes retrieved was 3 (2) vs 4 (2) (P < .001), and the mean (SD) number of total lymph nodes removed was 3.95 (1.97) vs 4.44 (2.04) (P < .001) in the TAD and SLNB groups, respectively. The 5-year rates of any axillary, locoregional, and any invasive recurrence in the entire cohort were 1.0% (95% CI, 0.49%-2.0%), 2.7% (95% CI, 1.6%-4.1%), and 10% (95% CI, 8.3%-13%), respectively. The 3-year cumulative incidence of axillary recurrence did not differ between TAD and SLNB (0.5% vs 0.8%; P = .55). Conclusions and relevance: The results of this cohort study showed that axillary recurrence was rare in this setting and was not significantly lower after TAD vs SLNB. These results support omission of ALND in this population.

Resumen

Antecedentes: La mamografía de vigilancia anual se recomienda a las mujeres con antecedentes personales de cáncer de mama. Los modelos de predicción del riesgo que estiman los fracasos de las mamografías, como el segundo cáncer del intervalo, podrían ayudar a adaptar los regímenes de imágenes de vigilancia a los perfiles de riesgo individuales de las mujeres. Métodos: En una cohorte de mujeres con antecedentes de cáncer de mama que recibieron mamografías de vigilancia en el Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama en 1996-2019, utilizamos la regresión penalizada LASSO para estimar la probabilidad de un segundo cáncer del intervalo (cáncer invasivo o carcinoma ductal in situ) en el año siguiente a una mamografía de vigilancia negativa. Basándonos en los riesgos predichos de este modelo de riesgo de un año, generamos riesgos acumulativos de un segundo cáncer de intervalo para el periodo de cinco años posterior a cada mamografía. El rendimiento del modelo se evaluó mediante validación cruzada en la cohorte global y dentro de los estratos de raza y etnia. Resultados: En 173.290 mamografías de vigilancia, observamos 496 cánceres de intervalo. Los modelos de riesgo a un año estaban bien calibrados (ratio esperado/observado = 1,00) con una buena precisión (área bajo la curva receiver operating characteristic = 0,64). El rendimiento de los modelos fue similar en todos los grupos raciales y étnicos. La mediana del riesgo acumulado a cinco años fue del 1,20% (intervalo intercuartílico: 0,93-1,63%). La mediana de riesgo a cinco años fue mayor en las mujeres menores de 40 años o premenopáusicas o perimenopáusicas en el momento del diagnóstico y en aquellas con cánceres de mama primarios con receptores de estrógenos negativos. Conclusiones: Nuestro modelo de riesgo identificó a las mujeres con alto riesgo de segundos cánceres de mama de intervalo que pueden beneficiarse de las modalidades de imagen de vigilancia adicionales. Los modelos de riesgo deben evaluarse para determinar si las imágenes de vigilancia suplementarias guiadas por el riesgo mejoran la detección precoz y disminuyen los fracasos de la vigilancia.

Abstract

Background: Annual surveillance mammography is recommended for women with a personal history of breast cancer. Risk prediction models that estimate mammography failures such as interval second breast cancers could help to tailor surveillance imaging regimens to women's individual risk profiles. Methods: In a cohort of women with a history of breast cancer receiving surveillance mammography in the Breast Cancer Surveillance Consortium in 1996-2019, we used LASSO-penalized regression to estimate the probability of an interval second cancer (invasive cancer or ductal carcinoma in situ) in the one-year following a negative surveillance mammogram. Based on predicted risks from this one-year risk model, we generated cumulative risks of an interval second cancer for the five-year period following each mammogram. Model performance was evaluated using cross-validation in the overall cohort and within race and ethnicity strata. Results: In 173,290 surveillance mammograms, we observed 496 interval cancers. One-year risk models were well-calibrated (expected/observed ratio = 1.00) with good accuracy (area under the receiver operating characteristic curve = 0.64). Model performance was similar across race and ethnicity groups. The median five-year cumulative risk was 1.20% (interquartile range 0.93-1.63%). Median five-year risks were highest in women who were under age 40 or pre- or peri-menopausal at diagnosis and those with estrogen receptor-negative primary breast cancers. Conclusions: Our risk model identified women at high risk of interval second breast cancers who may benefit from additional surveillance imaging modalities. Risk models should be evaluated to determine if risk-guided supplemental surveillance imaging improves early detection and decreases surveillance failures.

Resumen

El tratamiento quirúrgico de la axila ha evolucionado considerablemente en los últimos años, con un fuerte enfoque en la desescalada para minimizar la morbilidad, manteniendo al mismo tiempo los resultados oncológicos. Los ensayos actuales se centrarán en la omisión de la biopsia del ganglio centinela en determinados grupos de pacientes, mientras que la disección de los ganglios linfáticos axilares se reservará para aquellas con una enfermedad más agresiva.

Abstract

Surgical management of the axilla has evolved considerably in recent years, with a strong focus on de-escalation to minimise morbidity whilst maintaining oncological outcomes. Current trials will focus on the omission of Sentinel node biopsy in select groups of patients, while axillary lymph node dissection will be reserved for those with more aggressive disease.

Resumen

Resumen Antecedentes y objetivo: El carcinoma ductal in situ (CDIS) es un precursor no obligado del cáncer de mama invasivo con un comportamiento clínico muy variable, pero la estratificación del riesgo sigue siendo un reto. Se buscó identificar firmas de expresión génica inmunorrelacionadas del CDIS puro asociadas con diferentes riesgos de recurrencia del cáncer de mama. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo anidado de casos y controles de 143 CDIS puros que incluyó 70 mujeres con posterior evento mamario ipsilateral (IBE, in situ o invasivo; casos) y 73 mujeres con CDIS sin IBE y emparejadas por edad, tamaño del tumor, tratamiento, receptores hormonales / estado HER2 y tiempo de seguimiento (controles). Se extrajo ARN de las muestras de CDIS y se sometió a análisis de expresión génica por secuenciación de próxima generación de 395 genes relacionados con la inmunidad. Se analizaron las correlaciones entre la expresión génica inmunorrelacionada del CDIS y la EII mediante regresión de Cox ponderada para datos de casos y controles anidados. Resultados: Ocho genes relacionados con la inmunidad se expresaron de forma diferencial entre casos y controles. La expresión de MAGEA10 (presente frente a ausente) y los altos niveles de expresión de IFNA17 y CBLB (Q4 frente a Q1) se observaron con mayor frecuencia en CDIS de mujeres con EII posterior, principalmente invasiva (p-valorFDR < 0,05). Por el contrario, la expresión de IL3RA1, TAGAP, TNFAIP8 y los altos niveles de expresión de CCL2 y LRP1 se asociaron con un menor riesgo de EII (p-valorFDR < 0,05). Conclusiones: Este análisis exploratorio del CDIS puro mostró diferencias significativas en los perfiles de expresión génica relacionados con la inmunidad entre las mujeres con y sin EII posterior, en particular como EII invasiva. Estos resultados, tras una validación adicional, podrían mejorar la estratificación del riesgo y el tratamiento de las pacientes con CDIS.

Abstract

Abstract Background and aim: Ductal carcinoma in situ (DCIS) is a non-obligate precursor of invasive breast cancer with highly variable clinical behavior, but risk stratification is still challenging. We sought to identify immune-related gene expression signatures of pure DCIS associated with different risks of breast cancer recurrence. Methods: A retrospective nested case-control study of 143 pure DCIS was performed including 70 women with subsequent ipsilateral breast event (IBE, in situ or invasive; cases) and 73 DCIS women with no IBE and matched for age, tumor size, treatment, hormone receptors/HER2 status, and follow-up time (controls). RNA was extracted from DCIS samples and subjected to next-generation sequencing gene expression analysis of 395 immune-related genes. Correlations between DCIS immune-related gene expression and IBE were analyzed using weighted Cox regression for nested case-control data. Results: Eight immune-related genes were differentially expressed between cases and controls. MAGEA10 expression (present vs. absent) and high expression levels of IFNA17 and CBLB (Q4 vs. Q1) were observed more frequently in DCIS of women with subsequent IBE, mainly invasive (p-valueFDR < 0.05). Conversely, expression of IL3RA1, TAGAP, TNFAIP8, and high expression levels of CCL2 and LRP1 were associated with a lower risk of IBE (p-valueFDR < 0.05). Conclusion: This exploratory analysis of pure DCIS showed significant differences in immune-related gene expression profiles between women with and with no subsequent IBE, particularly as invasive IBE. These results, after additional validation, could improve risk stratification and management of DCIS patients.

Resumen

Resumen Introducción: Previamente hemos encontrado que la expresión de HER2 es dinámica, y puede cambiar desde el tumor primario de mama hasta las recurrencias emparejadas. Con este trabajo, nos propusimos evaluar la dinámica de HER2 durante el tratamiento neoadyuvante.(NAT). Métodos: Revisamos la expresión de HER2 en muestras pre y postratamiento de pacientes consecutivas con cáncer de mama en estadio inicial que recibieron NAT y fueron intervenidas quirúrgicamente en el Dana-Farber Brigham Cancer Center entre 01/2016-08/2022. El resultado primario fue la evolución de la expresión de HER2 de las muestras pre a post NAT en pacientes con enfermedad residual. Resultados: Entre 1613 pacientes que recibieron NAT, 1080 tenían enfermedad residual en la cirugía. Un total de 319 pacientes (29,5%) experimentaron un cambio en la expresión de HER2 (HER2 0 vs. HER2-bajo vs. HER2-positivo) desde la muestra previa al tratamiento hasta la enfermedad residual, con una distribución aproximadamente igual entre disminución (50,5%) y aumento de la expresión de HER2 (49,5%). Se observaron tasas similares de cambio en la expresión de HER2 con regímenes basados en antraciclinas (31,8%) o taxanos/platino (32,4%). Las pacientes con tumores HER2-0 o HER2-bajo en el momento del diagnóstico eran más propensas a experimentar un cambio en la expresión de HER2 tras la TNA en comparación con las HER2-positivas (32,3% frente a 21,3%, p < 0,001). Los cambios en la expresión de HER2 tras la TNA fueron pronósticos entre las pacientes con tumores HER2-positivos en el momento del diagnóstico (supervivencia libre de recidiva a 3 años para el cambio frente a la ausencia de cambio: 71,6% frente a 89,6%, p = 0,006), pero no entre las pacientes con tumores HER2 negativos en el momento del diagnóstico (supervivencia libre de recidiva a 3 años para el cambio frente a la ausencia de cambio: 79,3% frente a 81,1%, p = 0,31). Conclusiones: Casi el 30% de las pacientes con cáncer de mama en estadio inicial mostraron un cambio en la expresión de HER2 tras NAT. Los cambios en la expresión de HER2 tras la NAT sólo fueron pronósticos en el caso de tumores HER2-positivos que pasaron a ser HER2-negativos en el momento de la cirugía.

Abstract

Abstract Introduction: We have previously found that HER2 expression is dynamic, and can change from the primary breast tumor to matched recurrences. With this work, we aimed to assess the dynamics of HER2 during neoadjuvant treatment.(NAT). Methods: We reviewed HER2 expression in pre- and post-treatment samples from consecutive patients with early-stage breast cancer that received NAT and underwent surgery at Dana-Farber Brigham Cancer Center between 01/2016-08/2022. The primary outcome was evolution of HER2 expression from pre- to post-NAT specimens in patients with residual disease. Results: Among 1613 patients receiving NAT, 1080 had residual disease at surgery. A total of 319 patients (29.5%) experienced a change in HER2 expression (HER2 0 vs. HER2-low vs. HER2-positive) from the pre-treatment sample to residual disease, with roughly equal distribution between decreased (50.5%) and increased HER2 expression (49.5%). Similar rates of change in HER2 expression were observed with anthracycline-based (31.8%) or taxane/platinum-based regimens (32.4%). Patients with HER2-0 or HER2-low tumors at diagnosis were likelier to experience a change in HER2 expression post-NAT compared to HER2-positive (32.3% vs. 21.3%, p < 0.001). Changes in HER2 expression post-NAT were prognostic among patients with HER2-positive tumors at diagnosis (3-year recurrence-free survival for change vs. no change: 71.6% vs. 89.6%, p = 0.006) but not among those with HER2-negative tumors at diagnosis (3-year recurrence-free survival for change vs. no change: 79.3% vs. 81.1%, p = 0.31). Conclusions: Nearly 30% of patients with early-stage breast cancer showed a change in HER2 expression after NAT. Changes in HER2 expression post-NAT were only prognostic in the setting of HER2-positive tumors becoming HER2-negative at surgery.

Resumen

Resumen Introducción: La transferencia de grasa autóloga (TFA) se utiliza ampliamente para mejorar los resultados de la cirugía reconstructiva mamaria, pero su seguridad es controvertida. Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad oncológica de la TFA en una población homogénea de pacientes sometidas a mastectomía total con reconstrucción inmediata por cáncer de mama. Métodos: Realizamos un estudio de cohortes retrospectivo identificando a todas las pacientes sometidas a reconstrucción mamaria inmediata tras mastectomía por cáncer de mama entre 2007 y 2015 en nuestro centro. Se comparó un grupo de pacientes con AFT realizada en los 24 meses posteriores a la mastectomía con un grupo control. Resultados: Se incluyeron 550 casos, de los cuales 136 (24,7%) se sometieron a al menos una transferencia de injerto graso. La mediana de edad era de 51 años. La reconstrucción se realizó en 465 (84,5%) con un implante de reconstrucción. La mediana de tiempo desde la mastectomía hasta la AFT fue de 13,8 meses. La mediana de seguimiento fue de 55,2 meses. Se observaron un total de 53 eventos, incluidos 10 (7,4%) en el grupo de AFT y 43 (10,4%) en el grupo de control. No hubo diferencias en la supervivencia libre de recurrencia (SLR) a 5 años entre los grupos. En el análisis de subgrupos, sólo la afectación de los ganglios linfáticos en las pacientes sometidas a AFT en los primeros 24 meses tras la cirugía oncológica apareció como factor de riesgo de recurrencia. Entre las 104 pacientes con afectación ganglionar, la SFR a 5 años fue del 69,2% en las pacientes con lipofilling frente al 92,5% en las pacientes sin él (p = 0 0,0351). Conclusiones: La realización de lipofilling precoz en la reconstrucción mamaria primaria tras mastectomía por cáncer parece ser oncológicamente segura. La afectación ganglionar aumenta el riesgo de recurrencia en esta población.

Abstract

Abstract Introduction: Autologous fat transfer (AFT) is widely used to improve results of breast reconstructive surgery, but its safety is controversial. Our objective was to evaluate the oncologic safety of AFT in a homogeneous population of patients who underwent a total mastectomy with immediate reconstruction for breast cancer. Methods: We performed a retrospective cohort study by identifying all patients who underwent immediate breast reconstruction after mastectomy for breast cancer from 2007 to 2015 in our center. A patient group with AFT performed in the 24 months after mastectomy was compared to a control group. Results: Five hundred fifty cases were included, of whom 136 (24.7%) underwent at least one fat graft transfer. Median age was 51 years. Reconstruction was performed in 465 (84.5%) with an implant reconstruction. The median time from mastectomy to AFT was 13.8 months. The median follow up was 55.2 months. A total of 53 events were observed, including 10 (7.4%) in the AFT group and 43 (10.4%) in the control group. There was no difference in 5-year recurrence-free survival (RFS) between the groups. In the subgroup analysis, only lymph node involvement in patients who underwent AFT in the first 24 months after oncologic surgery appeared as a risk factor of recurrence. Among the 104 patients with lymph node involvement, 5-year RFS was 69.2% in patients with lipofilling vs 92.5% in patients without it (p = 0 0.0351). Conclusion: Performing early lipofilling in primary breast reconstruction after mastectomy for cancer seems to be oncologically safe. Lymph node involvement increases the risk of recurrence in this population.