Resumen

La cirugía mamaria en casos de cáncer de mama metastásico (CMM) de novo se asocia a mejores resultados en estudios retrospectivos, aunque los resultados de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) son contradictorios. Nuestro objetivo fue investigar si la cirugía en este contexto prolonga la supervivencia de las pacientes. Métodos: Se realizó una revisión sistemática de la literatura para identificar ECA que compararan la cirugía del cáncer de mama primario con la no cirugía en pacientes con CMM de novo. Se realizaron búsquedas en Cochrane Library, Embase, Medline (OVID) y Web of Science con la última actualización en julio de 2023, mientras que las actas de congresos se buscaron manualmente. Se extrajeron los datos relativos a las características de los pacientes y los tumores, así como los resultados. Se realizó un metanálisis con modelos de efectos aleatorios teniendo en cuenta la heterogeneidad entre los ensayos. Resultados: En total, se identificaron 3255 entradas y 5 ECA cumplían todos los criterios de inclusión, que habían reclutado a 1381 pacientes. La estimación global en la población por intención de tratar no mostró ningún beneficio para las pacientes que se sometieron a escisión quirúrgica del tumor mamario primario (CRI = 0,93; IC del 95%, 0,76-1,14). Ningún subgrupo en términos de estado de los receptores o patrones de metástasis pareció beneficiarse de la cirugía, excepto las pacientes más jóvenes/premenopáusicas (CRI = 0,74; IC del 95%, 0,58-0,94). La cirugía mamaria se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión local (CRI = 0,37; IC del 95%, 0,19-0,74). Conclusiones: La cirugía del tumor primario en pacientes con CMM de novo no prolonga la supervivencia, excepto posiblemente en pacientes más jóvenes/premenopáusicas. La cirugía mamaria debe ofrecerse en el contexto de ensayos clínicos bien diseñados que examinen la cuestión.

Abstract

Background: Breast surgery in cases of de novo metastatic breast cancer (MBC) is associated with improved outcomes in retrospective studies, although the results of randomized controlled trials (RCTs) are conflicting. We aimed to investigate whether surgery in this context prolongs patient survival. Methods: We performed a systematic review of the literature to identify RCTs comparing surgery of primary breast cancer to no surgery in patients with de novo MBC. Cochrane Library, Embase, Medline (OVID), and Web of Science were searched with latest update in July 2023, while conference proceedings were manually searched. Data concerning patient and tumor characteristics, as well as outcomes, were extracted. A meta-analysis with random effects models was performed considering heterogeneity between trials. Results: Overall, 3255 entries were identified and 5 RCTs fulfilled all inclusion criteria, which had enrolled 1381 patients. The overall estimation in the intention-to-treat population showed no benefit for patients who had surgical excision of the primary breast tumor (HR = 0.93; 95% CI, 0.76-1.14). No subgroups in terms of receptor status or patterns of metastasis seemed to benefit from surgery, except for younger/premenopausal patients (HR = 0.74, 95% CI, 0.58-0.94). Breast surgery was associated with improved local progression-free survival (HR = 0.37, 95% CI, 0.19-0.74). Conclusion: Surgery of the primary tumor in patients with de novo MBC does not prolong survival, except possibly in younger/premenopausal patients. Breast surgery should be offered within the context of well-designed clinical trials examining the issue.

Resumen

El ensayo MONARCH 2 (NCT02107703) demostró la eficacia de abemaciclib, un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4 y 6 (CDK4/6i), en combinación con fulvestrant para el cáncer de mama metastásico (CMM) con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. El objetivo de este análisis fue explorar la predicción de la estratificación de las células tumorales circulantes (CTC) mediante el aprendizaje automático para la generación de hipótesis de ensayos clínicos impulsados por biomarcadores. Pacientes y métodos: Las CTC predichas se calcularon en el ensayo MONARCH 2 mediante un clasificador K nearest neighbor (KNN) entrenado en un conjunto de datos que comprendía 2436 pacientes con CMB. Las pacientes se clasificaron en estadio IV agresivo previsto (p estadio IV agresivo, ≥5 CTC previstos) o estadio IV indolente previsto (p estadio IV indolente, <5 CTC previstos). El pronóstico se evaluó en términos de supervivencia sin progresión (SLP) y supervivencia global (SG) mediante regresión de Cox. Resultados: Los pacientes clasificados como predicted pStage IVaggressive y predicted pStage Stage IVindolent fueron, respectivamente, 183 (28%) y 461 (72%). Tras la regresión multivariable de Cox, se confirmó que las CTC pronosticadas se asociaban de forma independiente con el pronóstico en términos de SG, junto con el estado funcional ECOG, la afectación hepática, la enfermedad sólo ósea y el brazo de tratamiento. Las pacientes del subgrupo pStage estadio IVindolente tratadas con abemaciclib experimentaron el mejor pronóstico tanto en términos de SLP como de SG. El efecto del tratamiento con abemaciclib sobre la SG se exploró a continuación mediante análisis de subgrupos, mostrando un beneficio consistente en todos los subgrupos. Conclusiones: Este estudio es el primer análisis de modelado de CTCs para la estratificación de la enfermedad en estadio IV. Estos resultados muestran la necesidad de ampliar los perfiles de biomarcadores en combinación con la estratificación de las CTC para mejorar el desarrollo de fármacos basados en biomarcadores

Abstract

Background: The MONARCH 2 trial (NCT02107703) showed the efficacy of abemaciclib, a cyclin-dependent kinase 4 & 6 inhibitor (CDK4/6i), in combination with fulvestrant for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). The aim of this analysis was to explore the prediction of circulating tumor cells (CTCs) stratification using machine learning for hypothesis generation of biomarker-driven clinical trials. Patients and methods: Predicted CTCs were computed in the MONARCH 2 trial through a K nearest neighbor (KNN) classifier trained on a dataset comprising 2436 patients with MBC. Patients were categorized into predicted Stage IVaggressive (pStage IVaggressive, ≥5 predicted CTCs) or predicted Stage IVindolent (pStage IVindolent, <5 predicted CTCs). Prognosis was tested in terms of progression-free-survival (PFS) and overall survival (OS) through Cox regression. Results: Patients classified as predicted pStage IVaggressive and predicted pStage Stage IVindolent were, respectively, 183 (28%) and 461 (72%). After multivariable Cox regression, predicted CTCs were confirmed as independently associated with prognosis in terms of OS, together with ECOG performance status, liver involvement, bone-only disease, and treatment arm. Patients in the pStage Stage IVindolent subgroup treated with abemaciclib experienced the best prognosis both in terms of PFS and OS. The treatment effect of abemaciclib on OS was then explored through subgroup analysis, showing a consistent benefit across all subgroups. Conclusion: This study is the first analysis of CTCs modeling for stage IV disease stratification. These results show the need to expand biomarker profiling in combination with CTCs stratification for improved biomarker-driven drug development.

Resumen

Antecedentes: No solo se debe considerar la resistencia a la quimioterapia neoadyuvante (NAC) en pacientes con cáncer de mama, sino también la posibilidad de lograr una respuesta patológica completa (PCR) después de la NAC. Nuestro estudio tiene como objetivo desarrollar 2 modelos multimodales de aprendizaje profundo (DL) por ultrasonidos para predecir de forma no invasiva la resistencia y la PCR a la NAC antes del tratamiento. Métodos: De enero de 2017 a julio de 2022, se inscribieron prospectivamente un total de 170 pacientes con cáncer de mama. Todos los pacientes se sometieron a un examen ecográfico multimodal (ecografía 2D en escala de grises y elastografía ecográfica) antes de NAC. Combinamos la información clinicopatológica para desarrollar 2 modelos DL, DL_Clinical_resistance y DL_Clinical_PCR, para predecir la resistencia y la PCR a la NAC, respectivamente. Además, estos 2 modelos se combinaron para estratificar la predicción de la respuesta a la NAC. Resultados: En la cohorte de prueba, DL_Clinical_resistance tuvo un AUC de 0,911 (IC 95%, 0,814-0,979) con una sensibilidad de 0,905 (IC 95%, 0,765-1,000) y un VPN de 0,882 (IC 95%, 0,708-1,000). Por su parte, DL_Clinical_PCR alcanzó un AUC de 0,880 (IC 95%, 0,751-0,973) y una sensibilidad y un VPN de 0,875 (IC 95%, 0,688-1,000) y 0,895 (IC 95%, 0,739-1,000), respectivamente. Al combinar DL_Clinical_resistance y DL_Clinical_PCR, el 37,1% de los pacientes con resistencia y el 25,7% de los pacientes con PCR fueron identificados con éxito por el modelo combinado, lo que sugiere que estos pacientes podrían beneficiarse de un cambio temprano de la estrategia de tratamiento o de la aplicación de una estrategia de preservación de órganos tras la NAC. Conclusiones: Los modelos DL_Clinical_resistance y DL_Clinical_PCR propuestos y la estrategia combinada tienen el potencial de predecir la resistencia y la PCR a la NAC antes del tratamiento y permiten la predicción estratificada de la respuesta a la NAC.

Abstract

Background: Not only should resistance to neoadjuvant chemotherapy (NAC) be considered in patients with breast cancer but also the possibility of achieving a pathologic complete response (PCR) after NAC. Our study aims to develop 2 multimodal ultrasound deep learning (DL) models to noninvasively predict resistance and PCR to NAC before treatment. Methods: From January 2017 to July 2022, a total of 170 patients with breast cancer were prospectively enrolled. All patients underwent multimodal ultrasound examination (grayscale 2D ultrasound and ultrasound elastography) before NAC. We combined clinicopathological information to develop 2 DL models, DL_Clinical_resistance and DL_Clinical_PCR, for predicting resistance and PCR to NAC, respectively. In addition, these 2 models were combined to stratify the prediction of response to NAC. Results: In the test cohort, DL_Clinical_resistance had an AUC of 0.911 (95%CI, 0.814-0.979) with a sensitivity of 0.905 (95%CI, 0.765-1.000) and an NPV of 0.882 (95%CI, 0.708-1.000). Meanwhile, DL_Clinical_PCR achieved an AUC of 0.880 (95%CI, 0.751-0.973) and sensitivity and NPV of 0.875 (95%CI, 0.688-1.000) and 0.895 (95%CI, 0.739-1.000), respectively. By combining DL_Clinical_resistance and DL_Clinical_PCR, 37.1% of patients with resistance and 25.7% of patients with PCR were successfully identified by the combined model, suggesting that these patients could benefit by an early change of treatment strategy or by implementing an organ preservation strategy after NAC. Conclusions: The proposed DL_Clinical_resistance and DL_Clinical_PCR models and combined strategy have the potential to predict resistance and PCR to NAC before treatment and allow stratified prediction of NAC response.

Resumen

Introducción: La ecografía axilar (USE) es el estándar para la estadificación axilar preterapéutica en pacientes con cáncer de mama precoz. Entre el 35 y el 75% de las pacientes con cáncer de mama con ganglios linfáticos axilares positivos que reciben quimioterapia neoadyuvante (NACT) se convierten en ganglios linfáticos patológicos negativos. En el caso de estas pacientes, la cirugía axilar tras la NACT podría reducirse si fuera posible predecir con exactitud el estado ganglionar patológico tras la NACT. El objetivo de este estudio es responder a la pregunta de si la USE puede utilizarse como herramienta diagnóstica fiable para la reestadificación del estado ganglionar axilar tras un TNACT. Pacientes y métodos: Se recogieron datos de 96 pacientes con cáncer de mama primario ganglionar positivo que recibieron NACT entre 2009 y 2015 en el Centro de Cáncer de Mama del Hospital Universitario de Ulm. Las pacientes fueron clasificadas como ganglios negativos o positivos por AUS después de NACT (ycN + o ycN0) y los resultados se compararon con el resultado patológico obtenido después de la disección de los ganglios linfáticos axilares (ypN + vs ypN0) en todas las pacientes. Resultados: El 58,3 % de los pacientes presentaron remisión patológica completa de los ganglios linfáticos axilares tras el NACT (ypN0). La sensibilidad y la especificidad de la EAA fueron del 57,5% y del 78,6%, respectivamente. La FNR fue del 42,5%. Los valores predictivos positivo y negativo (VPP y VPN) fueron del 65,7% y el 72,1%, respectivamente. La precisión de la EAA fue del 69,8% y no se asoció con ninguno de los parámetros clínico-patológicos investigados. Conclusiones: La EAA por sí sola no es lo suficientemente precisa como para reemplazar la reestadificación quirúrgica de la axila después de NACT en pacientes con cáncer de mama inicialmente ganglios positivos.

Abstract

Introduction: Axillary Ultrasound (AUS) is standard for pre-therapeutic axillary staging in early breast cancer patients. 35-75 % of the breast cancer (BC) patients with positive axillary lymph nodes receiving neoadjuvant chemotherapy (NACT) convert to pathological node negative. For those patients, axillary surgery after NACT could be de-escalated, if an accurate prediction of the pathologic nodal status following NACT was possible. This study aims to answer the question, whether AUS can be used as a reliable diagnostic tool for restaging of axillary nodal status after NACT. Patients and methods: We collected data of 96 patients with nodal positive primary breast cancer who received NACT between 2009 and 2015 at the Breast Cancer Center of the University Hospital Ulm. Patients were classified as node negative or positive by AUS after NACT (ycN + or ycN0) and the results were compared to the pathological result obtained after axillary lymph node dissection (ypN + vs ypN0) in all patients. Results: 58.3 % of the patients had pathological complete remission of axillary lymph nodes after NACT (ypN0). The sensitivity and specificity of AUS were 57.5 % and 78.6 %, respectively. The FNR was 42.5 %. The Positive and Negative Predictive Values (PPV and NPV) were 65.7 % and 72.1 %, respectively. The accuracy of AUS was 69.8 % and not associated with any of the investigated clinico-pathological parameters. Conclusion: AUS alone is not accurate enough to replace surgical restaging of the axilla after NACT in initially node positive breast cancer patients.

Resumen

Antecedentes: La extensión tumoral estimada por imagen tras la quimioterapia neoadyuvante tiende a ser discordante con la extensión patológica. Los autores se propusieron determinar prospectivamente la proporción de decisiones relativas a la mastectomía total para posibles candidatas a la cirugía conservadora de la mama debido a la falsa predicción del tamaño con técnicas de imagen en pacientes con quimioterapia neoadyuvante y sin quimioterapia neoadyuvante. Materiales y métodos: Los autores evaluaron prospectivamente a pacientes con cáncer de mama en estadio clínico II o III programadas para mastectomía total entre 2018 y 2021. Antes de la cirugía, cada cirujano registró el tamaño máximo hipotético del tumor en el que hubiera podido intentar la cirugía conservadora de la mama. Después de la cirugía, el tamaño máximo hipotético del tumor se comparó con la extensión patológica total final del tumor, incluidos los cánceres invasores e in situ. Resultados: De las 360 pacientes inscritas, 130 se sometieron a quimioterapia neoadyuvante y 230 no se sometieron a quimioterapia neoadyuvante. Del total de cada grupo, el 47,7% en el grupo de quimioterapia neoadyuvante y el 21,3% en el grupo de quimioterapia no neoadyuvante tenían una extensión tumoral patológica menor que el tamaño tumoral máximo hipotético registrado previamente (P<0,001). Se realizaron análisis adicionales para el grupo de quimioterapia neoadyuvante. Las proporciones de mastectomía total con predicción de tamaño falsa fueron mayores en las pacientes HER2-positivas (63,3%) y triple-negativas (57,6%) en comparación con las pacientes RE-positivas/HER2-negativas (25,0%) (P<0,001). Tanto las discrepancias de tamaño entre la resonancia magnética y la patología como entre la ultrasonografía y la patología se asociaron significativamente con decisiones falsas de mastectomía total (ambas P<0,001). Sin resonancia magnética, la decisión debido a la falsa extensión puede reducirse en un 21,5%. Conclusiones: El 47,7% de las pacientes que recibieron mastectomía total tras quimioterapia neoadyuvante eran aptas para cirugía conservadora de la mama, porcentaje significativamente superior al de las pacientes sin quimioterapia neoadyuvante. La resonancia magnética fue la técnica que más contribuyó a las predicciones falsas del tamaño final.

Abstract

Background: Imaging-estimated tumour extent after neoadjuvant chemotherapy tends to be discordant with the pathological extent. The authors aimed to prospectively determine the proportion of decisions regarding total mastectomy for potential breast-conserving surgery candidates owing to false size prediction with imaging in neoadjuvant chemotherapy and non-neoadjuvant chemotherapy patients. Materials and methods: The authors prospectively enroled clinical stage II or III breast cancer patients who are scheduled for total mastectomy between 2018 and 2021. Before surgery, each surgeon recorded the hypothetical maximum tumour size at which the surgeon would have been able to attempt breast-conserving surgery if the patient had actually less than the size of the tumour at that location in the breast. After surgery, the hypothetical maximum tumour size was compared with the final pathologic total extent of the tumour, including invasive and in situ cancers. Results: Among the 360 enroled patients, 130 underwent neoadjuvant chemotherapy, and 230 did not undergo neoadjuvant chemotherapy. Of the total of each group, 47.7% in the neoadjuvant chemotherapy group and 21.3% in the non-neoadjuvant chemotherapy group had a smaller pathologic tumour extent than the pre-recorded hypothetical maximum tumour size (P<0.001). Further analyses were conducted for the neoadjuvant chemotherapy group. The proportions of total mastectomy with false size prediction were higher in HER2-positive (63.3%) and triple-negative (57.6%) patients compared with ER-positive/HER2-negative (25.0%) patients (P<0.001). Both magnetic resonance imaging-pathology and ultrasonography-pathology size discrepancies were significantly associated with false decisions for total mastectomy (both P<0.001). Without magnetic resonance imaging, the false decision may be reduced by 21.5%. Conclusion: A total of 47.7% of patients who received total mastectomy after neoadjuvant chemotherapy were breast-conserving surgery eligible, which was significantly higher than that of non-neoadjuvant chemotherapy patients. Magnetic resonance imaging contributed the most to false size predictions.

Resumen

Objetivo: Orientar a los médicos y a los responsables políticos de tres entornos globales con recursos limitados sobre el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) cuando no se dispone del tratamiento máximo recomendado por las directrices. Métodos: Un panel multidisciplinario y multinacional revisó las directrices existentes de la ASCO y llevó a cabo procesos modificados de ADAPTE y de consenso formal. Resultados: Se adaptaron cuatro directrices publicadas de diagnóstico de recursos para entornos con recursos limitados; informando dos rondas de consenso formal; las recomendaciones recibieron ≥75% de acuerdo. Recomendaciones: Los clínicos deben recomendar el tratamiento según el estado menopáusico y las características patológicas y de biomarcadores cuando se disponga de resultados de calidad. En primera línea, para el CMM con receptores hormonales (RH) positivos, cuando no se disponga de una combinación de inhibidor de la aromatasa no esteroideo e inhibidor de CDK 4/6, utilizar terapia hormonal sola. En caso de enfermedad potencialmente mortal, utilizar quimioterapia de agente único o cirugía para el control local. En pacientes premenopáusicas, utilizar supresión o ablación ovárica más terapia hormonal en contextos básicos. Para el CMM HER2-positivo, si no se dispone de trastuzumab, pertuzumab y quimioterapia, utilizar trastuzumab y quimioterapia; si no se dispone, utilizar quimioterapia. Para el CMM HER2-positivo, HR-positivo, utilizar terapia estándar de primera línea, o terapia endocrina si hay contraindicaciones. Para el CMM triple negativo con estado PD-L1 desconocido, o si es PD-L1-positivo y no se dispone de inmunoterapia, utilizar quimioterapia de agente único. Para el CMM con mutación germinal BRCA1/2, si no se dispone de un inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, utilizar terapia hormonal (CMM HR positivo) y quimioterapia (CMM HR negativo). En segunda línea, para el CMM con RH positivo, las recomendaciones dependen del tratamiento previo (Enhaced Setting); si el recurso es limitado, usar tamoxifeno o quimioterapia. Para el CMM HER2-positivo, si no se dispone de trastuzumab deruxtecan, usar trastuzumab emtansina; si no se dispone, capecitabina y lapatinib; si no se dispone, trastuzumab y/o quimioterapia (terapia hormonal sola para CMM HR-positivo). Puede obtenerse información adicional en www.asco.org/resource-stratified-guidelines. La ASCO considera que los profesionales sanitarios y los responsables de la toma de decisiones del sistema deben guiarse por las recomendaciones para el estrato más alto de recursos disponibles. Estas directrices pretenden complementar, pero no sustituir, a las directrices locales.

Abstract

Purpose: To guide clinicians and policymakers in three global resource-constrained settings on treating patients with metastatic breast cancer (MBC) when maximal setting-guideline recommended treatment is unavailable. Methods: A multidisciplinary, multinational panel reviewed existing ASCO guidelines and conducted modified ADAPTE and formal consensus processes. Results: Four published resource-agnostic guidelines were adapted for resource-constrained settings; informing two rounds of formal consensus; recommendations received ≥75% agreement. Recommendations: Clinicians should recommend treatment according to menopausal status, pathological and biomarker features when quality results are available. In first-line, for hormone receptor (HR)-positive MBC, when a non-steroidal aromatase inhibitor and CDK 4/6 inhibitor combination is unavailable, use hormonal therapy alone. For life-threatening disease, use single-agent chemotherapy or surgery for local control. For premenopausal patients, use ovarian suppression or ablation plus hormone therapy in basic settings. For human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive MBC, if trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy are unavailable, use trastuzumab and chemotherapy; if unavailable, use chemotherapy. For HER2-positive, HR-positive MBC, use standard first-line therapy, or endocrine therapy if contraindications. For triple-negative MBC with unknown PD-L1 status, or if PD-L1-positive and immunotherapy unavailable, use single-agent chemotherapy. For germline BRCA1/2 mutation-positive MBC, if poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor is unavailable, use hormonal therapy (HR-positive MBC) and chemotherapy (HR-negative MBC). In second-line, for HR-positive MBC, Enhanced setting recommendations depend on prior treatment; for limited, use tamoxifen or chemotherapy. For HER2-positive MBC, if trastuzumab deruxtecan is unavailable, use trastuzumab emtansine; if unavailable, capecitabine and lapatinib; if unavailable, trastuzumab and/or chemotherapy (hormonal therapy alone for HR-positive MBC). Additional information is available at www.asco.org/resource-stratified-guidelines. It is ASCO's view that healthcare providers and system decision-makers should be guided by the recommendations for the highest stratum of resources available. The guideline is intended to complement but not replace local guidelines.