Resumen

El tratamiento del cáncer de mama sigue evolucionando a un ritmo ritmo excepcionalmente rápido. La comprensión de la importancia de la biología tumoral y las y las mejoras en la terapia sistémica han el tratamiento. Estas mejoras en la terapia sistémica como la terapia dirigida y la inmunoterapia, han permitido han mejorado el control locorregional y el escalonamiento de la terapia locorregional. El tratamiento quirúrgico también se ha para reducir los efectos secundarios y mejorar la calidad de vida. Para comprender el papel actual de la estadificación axilar, es preciso conocer la perspectiva histórica del tratamiento quirúrgico. perspectiva histórica del tratamiento quirúrgico. quirúrgica. La opinión halstediana de que el tratamiento del cáncer de mama debe basarse en la terapia locorregional invasiva máxima fue refutada tras las modificaciones de la mastectomía mastectomía radical y el desarrollo de la terapia conservadora de la mama a mediados y finales del siglo XX.

Abstract

The treatment of breast cancer continues to evolve at an exceptionally rapid rate. Understanding of the importance of tumor biology and improvements in systemic therapy have greatly affected management. These improvements in systemic therapy, such as targeted therapy and immunotherapy, have resulted in improved locoregional control and de-escalation of locoregional therapy. Surgical treatment, as well, has developed to lessen side effects and improve quality of life. To understand the current role of axillary staging, the historical perspective of surgical management must be considered. The Halstedian view that breast cancer treatment must rely on maximum invasive locoregional therapy was disproven following modifications to the radical mastectomy and development of breast conserving therapy in the mid and late 20th century.

Resumen

La mastectomía con preservación del pezón (NSM) con reconstrucción mamaria inmediata se realiza con frecuencia. Sin embargo, el complejo areolar del pezón (CAP) y la necrosis cutánea de la mastectomía representan complicaciones significativas que requieren reintervención. La resonancia magnética de mama, a menudo realizada para la evaluación oncológica, puede visualizar la mama dominante y el suministro vascular del CAP. Este estudio describe la técnica quirúrgica que utiliza la información del flujo sanguíneo de la RM de mama para preservar el importante suministro sanguíneo del CAP, reduciendo así las complicaciones isquémicas. Métodos: Después de la aprobación del IRB, una base de datos mantenida prospectivamente de todos los NSM por un solo cirujano de mama de 2018 a 2020 formó el grupo de estudio. El análisis preoperatorio de RM de mama con contraste determinó el suministro de sangre dominante de CAP. Intraoperatoriamente, se preservó el vaso perforante dominante de la arteria mamaria interna (IMP) al CAP (IMP-NSM). Se analizaron la técnica quirúrgica IMP-NSM que preservaba el flujo sanguíneo de la IMP, la evaluación de los patrones de flujo sanguíneo de la RM de mama, los hallazgos quirúrgicos y las complicaciones isquémicas. Resultados: Se realizaron 114 NSM en 74 pacientes (edad media: 49 años [rango, 22-73 años], IMC 25,8 kg/m2 [rango, 19-41 kg/m2]). La RM mamaria identificó el IMP dominante al NAC en el 92%. La preservación del IMP tuvo éxito en el 89% (101/114). Se produjo necrosis que requirió la extirpación del CAP en el 0,9% (1/114), y reoperación por necrosis cutánea en el 1,8% (2/114). Incluyendo todos los casos de necrosis postoperatoria, se produjo en el 10,5% (12/114), una cifra significativamente inferior desde el punto de vista estadístico en comparación con la bibliografía sobre NSM que evalúa los datos de flujo sanguíneo de la RM sin preservación quirúrgica del IMP (necrosis del 24,4%, p < 0,001) (Bahl et al. en J Am Coll Surg 223(2):279-285, 2016) utilizando Doppler para la preservación del IMP (necrosis 37%, p < 0,001) (Swistel et al. en Plast Reconstr Surg Glob Open 2(8):e198, 2014) y dividiendo el IMP en todos (necrosis 31,4%, p < 0,001) (Ahn et al. en Eur J Surg Oncol 44(8):1170-1176, 2018). Conclusiones: La técnica quirúrgica IMP-NSM preserva el suministro de sangre dominante al CAP, por lo tanto, disminuye las complicaciones isquémicas.

Abstract

Background: Nipple-sparing mastectomy (NSM) with immediate breast reconstruction is commonly performed. However, nipple areolar complex (NAC) and mastectomy skin necrosis represent significant complications requiring reoperation and revision. Breast MRI, often obtained for oncologic assessment, can visualize the dominant breast and NAC vascular supply. This study describes the surgical technique utilizing breast MRI blood flow information to preserve important NAC blood supply, thereby, reducing ischemic complications. Methods: After IRB approval, a prospectively maintained database of all NSM by a single breast surgeon from 2018 to 2020 formed the study group. Preoperative contrast enhanced Breast MRI analysis determined the dominant NAC blood supply. Intraoperatively, the dominant Internal Mammary Artery Perforator (IMP) to the NAC was preserved (IMP-NSM). The IMP-NSM surgical technique preserving the IMP blood flow, evaluation of breast MRI blood flow patterns, surgical findings, and ischemic complications were analyzed. Results: 114 NSM were performed in 74 patients (mean age: 49 years [range, 22-73 years], BMI 25.8 kg/m2 [range, 19-41 kg/m2]). Breast MRI identified the dominant IMP to the NAC in 92%. IMP preservation was successful in 89% (101/114). Necrosis requiring NAC removal occurred in 0.9% (1/114), and skin necrosis reoperation in 1.8% (2/114). Including all post-operative necrosis occurred in 10.5% (12/114), statistically significantly lower compared to the literature for NSM assessing MRI blood flow data without surgical IMP preservation (necrosis 24.4%, p < 0.001) (Bahl et al. in J Am Coll Surg 223(2):279-285, 2016) utilizing Doppler for IMP preservation (necrosis 37%, p < 0.001) (Swistel et al. in Plast Reconstr Surg Glob Open 2(8):e198, 2014) and dividing the IMP in all (necrosis 31.4%, p < 0.001) (Ahn et al. in Eur J Surg Oncol 44(8):1170-1176, 2018). Conclusions: The IMP-NSM surgical technique preserves the dominant blood supply to the NAC, thereby, decreasing ischemic complications.

Resumen

El tratamiento adyuvante con abemaciclib más terapia endocrina mostró previamente una mejora significativa de la supervivencia libre de enfermedad invasiva y de la supervivencia libre de recaída a distancia en el cáncer de mama precoz, de alto riesgo, positivo para receptores hormonales, negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2; también conocido como ERBB2) y con ganglios positivos. Aquí se presentan los resultados actualizados de un análisis provisional para evaluar la supervivencia global, así como la supervivencia libre de enfermedad invasiva y la supervivencia libre de recaída a distancia con un seguimiento adicional. Métodos: En monarchE, un ensayo abierto, aleatorizado, de fase 3, se reclutaron pacientes adultas (de ≥18 años) que tenían cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, ganglios positivos y alto riesgo de recidiva con un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1, procedentes de 603 centros, incluidos hospitales y centros académicos y comunitarios de 38 países. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (1:1) mediante un sistema interactivo de respuesta basado en la web (tamaño de bloque de 4), estratificadas por quimioterapia previa, estado menopáusico y región, para recibir la terapia endocrina estándar de elección del médico durante un máximo de 10 años con o sin abemaciclib 150 mg por vía oral dos veces al día durante 2 años (período de tratamiento). Todas las terapias se administraron de forma abierta y sin enmascaramiento. La enfermedad de alto riesgo se definió como cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos, o entre uno y tres ganglios linfáticos axilares positivos y enfermedad de grado 3 o tamaño tumoral de 5 cm o mayor (cohorte 1). Se incluyó un grupo más pequeño de pacientes con entre uno y tres ganglios linfáticos axilares positivos y Ki-67 de al menos el 20% como característica de riesgo adicional (cohorte 2). Se trató de un análisis provisional preespecificado de supervivencia global planificado para realizarse 2 años después del análisis primario de supervivencia libre de enfermedad invasiva. La eficacia se evaluó en la población por intención de tratar. La seguridad se evaluó en todos los pacientes tratados. El estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03155997, y está en curso. Hallazgos: Entre el 17 de julio de 2017 y el 12 de agosto de 2019, 5637 pacientes fueron asignados aleatoriamente (5601 [99-4%] eran mujeres y 36 [0-6%] eran hombres). 2808 fueron asignados a recibir abemaciclib más terapia endocrina y 2829 fueron asignados a recibir terapia endocrina sola. En una mediana de seguimiento de 42 meses (IQR 37-47), no se alcanzó la mediana de supervivencia libre de enfermedad invasiva en ninguno de los grupos y se mantuvo el beneficio de supervivencia libre de enfermedad invasiva comunicado previamente: CRI 0-664 (IC 95% 0-578-0-762, p<0-0001 nominal). A los 4 años, la diferencia absoluta en la supervivencia invasiva libre de enfermedad entre los grupos fue del 6-4% (85-8% [IC del 95%: 84-2-87-3] en el grupo de abemaciclib más terapia endocrina frente al 79-4% [77-5-81-1] en el grupo de terapia endocrina sola). 157 (5-6%) de 2808 pacientes en el grupo de abemaciclib más terapia endocrina murieron en comparación con 173 (6-1%) de 2829 pacientes en el grupo de terapia endocrina sola (HR 0-929, IC 95% 0-748-1-153; p=0-50). Los acontecimientos adversos de grado 3-4 más frecuentes fueron neutropenia (en 548 [19-6%] de 2791 pacientes que recibieron abemaciclib más terapia endocrina frente a 24 [0-9%] de 2800 pacientes en el grupo de terapia endocrina sola), leucopenia (318 [11-4%] frente a 11 [0-4%]) y diarrea (218 [7-8%] frente a seis [0-2%]). Se produjeron acontecimientos adversos graves en 433 (15-5%) de 2791 pacientes que recibieron abemaciclib más tratamiento endocrino frente a 256 (9-1%) de 2800 que recibieron tratamiento endocrino. Hubo dos muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de abemaciclib más terapia endocrina (diarrea y neumonitis) y ninguna en el grupo de terapia endocrina sola. Interpretación: El abemaciclib adyuvante reduce el riesgo de recurrencia. El beneficio se mantiene más allá de la finalización del tratamiento, con un aumento absoluto a los 4 años, lo que respalda aún más el uso de abemaciclib en pacientes con cáncer de mama precoz de alto riesgo con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. Es necesario un seguimiento adicional para establecer si la supervivencia global puede mejorar con abemaciclib más terapia endocrina en estas pacientes.

Abstract

Background: Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy previously showed a significant improvement in invasive disease-free survival and distant relapse-free survival in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; also known as ERBB2)-negative, node-positive, high-risk, early breast cancer. Here, we report updated results from an interim analysis to assess overall survival as well as invasive disease-free survival and distant relapse-free survival with additional follow-up. Methods: In monarchE, an open-label, randomised, phase 3 trial, adult patients (aged ≥18 years) who had hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, early breast cancer at a high risk of recurrence with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1 were recruited from 603 sites including hospitals and academic and community centres in 38 countries. Patients were randomly assigned (1:1) by means of an interactive web-based response system (block size of 4), stratified by previous chemotherapy, menopausal status, and region, to receive standard-of-care endocrine therapy of physician's choice for up to 10 years with or without abemaciclib 150 mg orally twice a day for 2 years (treatment period). All therapies were administered in an open-label manner without masking. High-risk disease was defined as either four or more positive axillary lymph nodes, or between one and three positive axillary lymph nodes and either grade 3 disease or tumour size of 5 cm or larger (cohort 1). A smaller group of patients were enrolled with between one and three positive axillary lymph nodes and Ki-67 of at least 20% as an additional risk feature (cohort 2). This was a prespecified overall survival interim analysis planned to occur 2 years after the primary outcome analysis for invasive disease-free survival. Efficacy was assessed in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all treated patients. The study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03155997, and is ongoing. Findings: Between July 17, 2017, and Aug 12, 2019, 5637 patients were randomly assigned (5601 [99·4%] were women and 36 [0·6%] were men). 2808 were assigned to receive abemaciclib plus endocrine therapy and 2829 were assigned to receive endocrine therapy alone. At a median follow-up of 42 months (IQR 37-47), median invasive disease-free survival was not reached in either group and the invasive disease-free survival benefit previously reported was sustained: HR 0·664 (95% CI 0·578-0·762, nominal p<0·0001). At 4 years, the absolute difference in invasive disease-free survival between the groups was 6·4% (85·8% [95% CI 84·2-87·3] in the abemaciclib plus endocrine therapy group vs 79·4% [77·5-81·1] in the endocrine therapy alone group). 157 (5·6%) of 2808 patients in the abemaciclib plus endocrine therapy group died compared with 173 (6·1%) of 2829 patients in the endocrine therapy alone group (HR 0·929, 95% CI 0·748-1·153; p=0·50). The most common grade 3-4 adverse events were neutropenia (in 548 [19·6%] of 2791 patients receiving abemaciclib plus endocrine therapy vs 24 [0·9%] of 2800 patients in the endocrine therapy alone group), leukopenia (318 [11·4%] vs 11 [0·4%]), and diarrhoea (218 [7·8%] vs six [0·2%]). Serious adverse events occurred in 433 (15·5%) of 2791 patients receiving abemaciclib plus endocrine therapy versus 256 (9·1%) of 2800 receiving endocrine therapy. There were two treatment-related deaths in the abemaciclib plus endocrine therapy group (diarrhoea and pneumonitis) and none in the endocrine therapy alone group. Interpretation: Adjuvant abemaciclib reduces the risk of recurrence. The benefit is sustained beyond the completion of treatment with an absolute increase at 4 years, further supporting the use of abemaciclib in patients with high-risk hormone receptor-positive, HER2-negative early breast cancer. Further follow-up is needed to establish whether overall survival can be improved with abemaciclib plus endocrine therapy in these patients.

Resumen

Nos propusimos informar sobre los resultados a largo plazo de pacientes con cáncer de mama pequeño, con ganglios negativos y HER2 positivo tratadas con paclitaxel y trastuzumab adyuvantes y establecer posibles biomarcadores para predecir el pronóstico. Métodos: En este estudio de fase 2, abierto y de un solo brazo, se reclutó a pacientes de 18 años o más, con cáncer de mama pequeño (≤3 cm), con ganglios negativos, HER2 positivo y un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de 0-1, procedentes de 16 instituciones de 13 ciudades de Estados Unidos. A las pacientes elegibles se les administró paclitaxel intravenoso (80 mg/m2) con trastuzumab intravenoso (dosis de carga de 4 mg/kg, dosis posteriores de 2 mg/kg) semanalmente durante 12 semanas, seguido de trastuzumab (semanalmente a 2 mg/kg o una vez cada 3 semanas a 6 mg/kg) durante 40 semanas para completar un año completo de trastuzumab. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva a los 3 años. Aquí, informamos de los resultados de supervivencia a 10 años, evaluados en todos los participantes que recibieron el tratamiento definido por el protocolo, con análisis exploratorios utilizando la herramienta genómica HER2DX. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT00542451, y está cerrado al reclutamiento. Resultados: Entre el 29 de octubre de 2007 y el 3 de septiembre de 2010, se inscribieron 410 pacientes y 406 recibieron paclitaxel y trastuzumab adyuvantes y se incluyeron en el análisis. La edad media en el momento de la inscripción fue de 55 años (DE 10-5), 405 (99-8%) de los 406 pacientes eran mujeres y uno (0-2%) era varón, 350 (86-2%) eran blancos, 28 (6-9%) eran negros o afroamericanos, y 272 (67-0%) tenían enfermedad con receptores hormonales positivos. Tras una mediana de seguimiento de 10-8 años (IQR 7-1-11-4), entre las 406 pacientes incluidas en la población de análisis, observamos 31 eventos de supervivencia libre de enfermedad invasiva, de los cuales seis (19-4%) fueron recurrencias locorregionales ipsilaterales, nueve (29-0%) fueron nuevos cánceres de mama contralaterales, seis (19-4%) fueron recurrencias a distancia y diez (32-3%) fueron muertes por todas las causas. La supervivencia libre de enfermedad invasiva a 10 años fue del 91-3% (IC del 95%: 88-3-94-4), el intervalo libre de recidiva a 10 años fue del 96-3% (IC del 95%: 94-3-98-3), la supervivencia global a 10 años fue del 94-3% (IC del 95%: 91-8-96-8) y la supervivencia específica del cáncer de mama a 10 años fue del 98-8% (IC del 95%: 97-6-100). La puntuación de riesgo HER2DX como variable continua se asoció significativamente con la supervivencia libre de enfermedad invasiva (hazard ratio [HR] por incremento de 10 unidades 1-24 [95% CI 1-00-1-52]; p=0-047) y el intervalo libre de recurrencia (1-45 [1-09-1-93]; p=0-011). Interpretación: El paclitaxel y el trastuzumab adyuvantes son un estándar de tratamiento razonable para pacientes con cáncer de mama pequeño, con ganglios negativos y HER2 positivo. La herramienta genómica HER2DX podría ayudar a afinar el pronóstico para esta población.

Abstract

Background: We aimed to report on long-term outcomes of patients with small, node-negative, HER2-positive breast cancer treated with adjuvant paclitaxel and trastuzumab and to establish potential biomarkers to predict prognosis. Methods: In this open-label, single-arm, phase 2 study, patients aged 18 years or older, with small (≤3 cm), node-negative, HER2-positive breast cancer, and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1, were recruited from 16 institutions in 13 cities in the USA. Eligible patients were given intravenous paclitaxel (80 mg/m2) with intravenous trastuzumab (loading dose of 4 mg/kg, subsequent doses 2 mg/kg) weekly for 12 weeks, followed by trastuzumab (weekly at 2 mg/kg or once every 3 weeks at 6 mg/kg) for 40 weeks to complete a full year of trastuzumab. The primary endpoint was 3-year invasive disease-free survival. Here, we report 10-year survival outcomes, assessed in all participants who received protocol-defined treatment, with exploratory analyses using the HER2DX genomic tool. This study is registered on ClinicalTrials.gov, NCT00542451, and is closed to accrual. Findings: Between Oct 29, 2007, and Sept 3, 2010, 410 patients were enrolled and 406 were given adjuvant paclitaxel and trastuzumab and included in the analysis. Mean age at enrolment was 55 years (SD 10·5), 405 (99·8%) of 406 patients were female and one (0·2%) was male, 350 (86·2%) were White, 28 (6·9%) were Black or African American, and 272 (67·0%) had hormone receptor-positive disease. After a median follow-up of 10·8 years (IQR 7·1-11·4), among 406 patients included in the analysis population, we observed 31 invasive disease-free survival events, of which six (19·4%) were locoregional ipsilateral recurrences, nine (29·0%) were new contralateral breast cancers, six (19·4%) were distant recurrences, and ten (32·3%) were all-cause deaths. 10-year invasive disease-free survival was 91·3% (95% CI 88·3-94·4), 10-year recurrence-free interval was 96·3% (95% CI 94·3-98·3), 10-year overall survival was 94·3% (95% CI 91·8-96·8), and 10-year breast cancer-specific survival was 98·8% (95% CI 97·6-100). HER2DX risk score as a continuous variable was significantly associated with invasive disease-free survival (hazard ratio [HR] per 10-unit increment 1·24 [95% CI 1·00-1·52]; p=0·047) and recurrence-free interval (1·45 [1·09-1·93]; p=0·011). Interpretation: Adjuvant paclitaxel and trastuzumab is a reasonable treatment standard for patients with small, node-negative, HER2-positive breast cancer. The HER2DX genomic tool might help to refine the prognosis for this population.

Resumen

Se dispone de pruebas limitadas de nivel 1 sobre la omisión de la radioterapia después de la cirugía conservadora de la mama en mujeres mayores con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos que reciben tratamiento endocrino adyuvante. Métodos: Se realizó un ensayo aleatorizado de fase 3 sobre la omisión de la irradiación; la población del ensayo incluyó a mujeres de 65 años o más que tenían cáncer de mama primario T1 o T2 con receptores hormonales positivos y ganglios negativos (con tumores ≤3 cm en la dimensión mayor) tratados con cirugía conservadora de la mama con márgenes de escisión claros y terapia endocrina adyuvante. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir irradiación de toda la mama (40 a 50 Gy) o ninguna irradiación. El criterio de valoración primario fue la recidiva local del cáncer de mama. También se evaluaron la recidiva regional, la supervivencia específica del cáncer de mama, la recidiva a distancia como primer evento y la supervivencia global. Resultados: Se inscribieron un total de 1326 mujeres; 658 fueron asignadas aleatoriamente a recibir irradiación de toda la mama y 668 a no recibir irradiación. La mediana de seguimiento fue de 9,1 años. La incidencia acumulada de recidiva local del cáncer de mama en un plazo de 10 años fue del 9,5% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 6,8 a 12,3) en el grupo sin radioterapia y del 0,9% (IC del 95%, 0,1 a 1,7) en el grupo con radioterapia (cociente de riesgos instantáneos, 10,4; IC del 95%, 4,1 a 26,1; P<0,001). Aunque la recidiva local fue más frecuente en el grupo que no recibió radioterapia, la incidencia a 10 años de recidiva a distancia como primer evento no fue mayor en el grupo sin radioterapia que en el grupo con radioterapia, con 1,6% (IC 95%, 0,4 a 2,8) y 3,0% (IC 95%, 1,4 a 4,5), respectivamente. La supervivencia global a los 10 años fue casi idéntica en los dos grupos, con un 80,8% (IC 95%, 77,2 a 84,3) sin radioterapia y un 80,7% (IC 95%, 76,9 a 84,3) con radioterapia. La incidencia de recidiva regional y la supervivencia específica del cáncer de mama tampoco difirieron sustancialmente entre los dos grupos. Conclusiones: La omisión de la radioterapia se asoció a una mayor incidencia de recidiva local, pero no tuvo efectos perjudiciales sobre la recidiva a distancia como primer evento ni sobre la supervivencia global entre las mujeres de 65 años o más con cáncer de mama precoz de bajo riesgo y receptores hormonales positivos.

Abstract

Background: Limited level 1 evidence is available on the omission of radiotherapy after breast-conserving surgery in older women with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant endocrine therapy. Methods: We performed a phase 3 randomized trial of the omission of irradiation; the trial population included women 65 years of age or older who had hormone receptor-positive, node-negative, T1 or T2 primary breast cancer (with tumors ≤3 cm in the largest dimension) treated with breast-conserving surgery with clear excision margins and adjuvant endocrine therapy. Patients were randomly assigned to receive whole-breast irradiation (40 to 50 Gy) or no irradiation. The primary end point was local breast cancer recurrence. Regional recurrence, breast cancer-specific survival, distant recurrence as the first event, and overall survival were also assessed. Results: A total of 1326 women were enrolled; 658 were randomly assigned to receive whole-breast irradiation and 668 to receive no irradiation. The median follow-up was 9.1 years. The cumulative incidence of local breast cancer recurrence within 10 years was 9.5% (95% confidence interval [CI], 6.8 to 12.3) in the no-radiotherapy group and 0.9% (95% CI, 0.1 to 1.7) in the radiotherapy group (hazard ratio, 10.4; 95% CI, 4.1 to 26.1; P<0.001). Although local recurrence was more common in the group that did not receive radiotherapy, the 10-year incidence of distant recurrence as the first event was not higher in the no-radiotherapy group than in the radiotherapy group, at 1.6% (95% CI, 0.4 to 2.8) and 3.0% (95% CI, 1.4 to 4.5), respectively. Overall survival at 10 years was almost identical in the two groups, at 80.8% (95% CI, 77.2 to 84.3) with no radiotherapy and 80.7% (95% CI, 76.9 to 84.3) with radiotherapy. The incidence of regional recurrence and breast cancer-specific survival also did not differ substantially between the two groups. Conclusions: Omission of radiotherapy was associated with an increased incidence of local recurrence but had no detrimental effect on distant recurrence as the first event or overall survival among women 65 years of age or older with low-risk, hormone receptor-positive early breast cancer

Resumen

Los inhibidores de la aromatasa disminuyen la incidencia del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo, pero su uso preventivo y su cumplimiento en el contexto adyuvante se ven dificultados por los efectos adversos. Objetivo: comparar el cambio porcentual de no inferioridad del estradiol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos a las que se administró exemestano, 25 mg, 3 veces por semana o una vez por semana frente a una dosis diaria estándar con un margen de no inferioridad del -6%. Diseño, contexto y participantes: ensayo clínico aleatorizado de fase 2b, multicéntrico, prequirúrgico y doble ciego que evaluó 2 esquemas de dosificación alternativos de exemestano. Las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos candidatas a cirugía mamaria fueron sometidas a cribado desde el 1 de febrero de 2017 hasta el 31 de agosto de 2019. Se recogieron muestras de sangre en la visita inicial y final; se evaluaron los cambios en los biomarcadores tisulares a partir de la biopsia diagnóstica y la muestra quirúrgica. Intervenciones: Exemestano, 25 mg, una vez al día, 3 veces por semana o una vez por semana durante 4 a 6 semanas antes de la cirugía. Resultados: 180 mujeres fueron asignadas aleatoriamente a 1 de los 3 brazos; la mediana (IQR) de edad fue de 66 (60-71) años, 63 (60-69) años y 65 (61-70) años en los brazos una vez al día, 3 veces a la semana y una vez a la semana, respectivamente. En la población por intención de tratar (n = 171), el cambio porcentual medio al mínimo cuadrado del estradiol sérico fue de -89%, -85% y -60% para exemestano una vez al día (n = 55), 3 veces a la semana (n = 56) y una vez a la semana (n = 60), respectivamente. La diferencia en el cambio porcentual del estradiol entre los grupos de una vez al día y 3 veces a la semana fue del -3,6% (p de no inferioridad = 0,37), mientras que en las participantes que cumplieron los requisitos (n = 153) fue del 2,0% (límite inferior de confianza del 97,5%, -5,6%; p de no inferioridad = 0,02). Entre los criterios de valoración secundarios, el Ki-67 y el receptor de progesterona se redujeron en todos los brazos, con cambios porcentuales absolutos medios de -7,5%, -5,0% y -4,0% para el Ki-67 en los brazos de una vez al día, tres veces a la semana y una vez a la semana, respectivamente (una vez al día frente a tres veces a la semana, p = 0,31; una vez al día frente a una vez a la semana, p = 0,06), y -17,0%, -9,0% y -7,0% para el receptor de progesterona, respectivamente. La globulina fijadora de hormonas sexuales y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad tuvieron un mejor perfil entre las participantes del brazo de tres veces por semana en comparación con el brazo de una vez al día. Los acontecimientos adversos fueron similares en todos los brazos. Conclusiones y relevancia: En este ensayo clínico aleatorizado, exemestano, 25 mg, administrado 3 veces por semana en pacientes cumplidoras no fue inferior a la dosis de una vez al día en la disminución del estradiol sérico. Esta nueva pauta debe seguir estudiándose en estudios de prevención y en mujeres que no toleran la dosis diaria en el contexto adyuvante.

Abstract

Aromatase inhibitors decrease breast cancer incidence in high-risk women, but use in prevention and compliance in adjuvant settings are hampered by adverse events. Objective: compare the noninferiority percentage change of estradiol in postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer given exemestane, 25 mg, 3 times weekly or once weekly vs a standard daily dose with a noninferiority margin of -6%. Design, setting, and participants: multicenter, presurgical, double-blind phase 2b randomized clinical trial evaluated 2 alternative dosing schedules of exemestane. Postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer who were candidates for breast surgery were screened from February 1, 2017, to August 31, 2019. Blood samples were collected at baseline and final visit; tissue biomarker changes were assessed from diagnostic biopsy and surgical specimen. Interventions: Exemestane, 25 mg, once daily, 3 times weekly, or once weekly for 4 to 6 weeks before surgery. Results: 180 women were randomized into 1 of the 3 arms; median (IQR) age was 66 (60-71) years, 63 (60-69) years, and 65 (61-70) years in the once-daily, 3-times-weekly, and once-weekly arms, respectively. In the intention-to-treat population (n = 171), the least square mean percentage change of serum estradiol was -89%, -85%, and -60% for exemestane once daily (n = 55), 3 times weekly (n = 56), and once weekly (n = 60), respectively. The difference in estradiol percentage change between the once-daily and 3-times-weekly arms was -3.6% (P for noninferiority = .37), whereas in compliant participants (n = 153), it was 2.0% (97.5% lower confidence limit, -5.6%; P for noninferiority = .02). Among secondary end points, Ki-67 and progesterone receptor were reduced in all arms, with median absolute percentage changes of -7.5%, -5.0%, and -4.0% for Ki-67 in the once-daily, 3-times-weekly, and once-weekly arms, respectively (once daily vs 3 times weekly, P = .31; once daily vs once weekly, P = .06), and -17.0%, -9.0%, and -7.0% for progesterone receptor, respectively. Sex hormone-binding globulin and high-density lipoprotein cholesterol had a better profile among participants in the 3-times-weekly arm compared with once-daily arm. Adverse events were similar in all arms. Conclusions and relevance: In this randomized clinical trial, exemestane, 25 mg, given 3 times weekly in compliant patients was noninferior to the once-daily dosage in decreasing serum estradiol. This new schedule should be further studied in prevention studies and in women who do not tolerate the daily dose in the adjuvant setting.

Resumen

Clinical trial updates provide an opportunity to disseminate additional results from studies where the primary endpoint has already been reported. The SOFT-TEXT pooled analysis compared outcomes of 4,690 premenopausal women with estrogen/progesterone receptor-positive (ER/PgR+) early breast cancer randomized to 5 years of exemestane + ovarian function suppression (OFS) vs. tamoxifen + OFS. After a median follow-up of 9 years, exemestane + OFS significantly improved disease-free survival (DFS) and distant recurrence-free interval (DRFI), but not overall survival, compared with tamoxifen + OFS. We now report DFS, DRFI and overall survival after a median follow-up of 13 years. In the intention-to-treat (ITT) population, 12-year DFS (4.6% absolute improvement, hazard ratio [HR], 0.79; 95% CI, 0.70 to 0.90; P < 0.001) and IFRD (1.8% absolute improvement, HR, 0.83; 95% CI, 0. . 70 to 0.98; P = 0.03), but not overall survival (90.1% vs. 89.1%, HR, 0.93; 95% CI, 0.78 to 1.11), remained significantly improved in patients assigned to exemestane + SFO vs. tamoxifen + SFO. Among patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative tumors (86.0% of the ITT population), the absolute improvement in 12-year overall survival with exemestane + SFO was 2.0% (HR, 0.85; 95% CI, 0.70 to 1.04) and 3.3% in those receiving chemotherapy (45.9% of the ITT population). The overall survival benefit was clinically significant in high-risk patients, e.g., women aged < 35 years (4.0%) and those with > 2 cm (4.5%) or grade 3 tumors (5.5%). These sustained reductions in the risk of recurrence with adjuvant exemestane + PFS compared with tamoxifen + PFS provide guidance for selecting patients in whom exemestane should be preferred over tamoxifen in the setting of PFS.

Abstract

Los estudios clínicos actualizados brindan la oportunidad de difundir resultados adicionales de estudios en los que ya se ha comunicado el criterio de valoración primario. El análisis conjunto SOFT-TEXT comparó los resultados de 4.690 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores de estrógeno/progesterona positivos (ER/PgR+) asignadas aleatoriamente a 5 años de exemestano + supresión de la función ovárica (SFO) frente a tamoxifeno + SFO. Tras una mediana de seguimiento de 9 años, exemestano + SFO mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y el intervalo libre de recidiva a distancia (DRFI), pero no la supervivencia global, en comparación con tamoxifeno + SFO. Ahora informamos de la SLE, el DRFI y la supervivencia global tras una mediana de seguimiento de 13 años. En la población por intención de tratar (ITT), la SLE a 12 años (mejora absoluta del 4,6%, cociente de riesgos [CRI], 0,79; IC del 95%, 0,70 a 0,90; p < 0,001) y el DRFI (mejora absoluta del 1,8%, CRI, 0,83; IC del 95%, 0 . . 70 a 0,98; P = 0,03), pero no la supervivencia global (90,1% frente a 89,1%, HR, 0,93; IC 95%, 0,78 a 1,11), siguieron mejorando significativamente en las pacientes asignadas a exemestano + SFO frente a tamoxifeno + SFO. Entre las pacientes con tumores negativos para el receptor Her 2 (86,0% de la población ITT), la mejora absoluta de la supervivencia global a 12 años con exemestano + SFO fue del 2,0% (HR, 0,85; IC del 95%, 0,70 a 1,04) y del 3,3% en las que recibieron quimioterapia (45,9% de la población ITT). El beneficio en la supervivencia global fue clínicamente significativo en pacientes de alto riesgo, por ejemplo, mujeres de edad < 35 años (4,0%) y aquellas con > 2 cm (4,5%) o tumores de grado 3 (5,5%). Estas reducciones sostenidas del riesgo de recurrencia con exemestano adyuvante + PFS en comparación con tamoxifeno + PFS proporcionan orientación para seleccionar a las pacientes en las que se debe preferir el exemestano al tamoxifeno en el marco de la PFS.

Resumen

La terapia conservadora de la mama (TCM) es el tratamiento preferido para el cáncer de mama (CM) unifocal. La seguridad oncológica de la TCM para el cáncer de mama ipsilateral múltiple (CMIM) no se ha demostrado en un estudio prospectivo. ACOSOG Z11102 (Alliance) es un ensayo prospectivo de fase II, de un solo brazo, diseñado para evaluar los resultados oncológicos en pacientes sometidas a TCM para CMIM. Pacientes y métodos: Fueron elegibles mujeres de 40 años o más con dos o tres focos de CM cN0-1 probados mediante biopsia. Las pacientes se sometieron a tumorectomías con márgenes negativos seguidas de radiación a toda la mama con refuerzo a todos los lechos de tumorectomía. El criterio de valoración primario fue la incidencia acumulada de recidiva local (RL) a los 5 años con una tasa a priori de aceptabilidad clínica <8%. Resultados: Entre 270 mujeres inscritas entre noviembre de 2012 y agosto de 2016, hubo 204 pacientes elegibles que se sometieron a TCM. La mediana de edad fue de 61 años (rango, 40-87 años). En una mediana de seguimiento de 66,4 meses (rango, 1,3-90,6 meses), seis pacientes desarrollaron LR para una incidencia acumulada estimada a 5 años de LR del 3,1% (IC del 95%, 1,3 a 6,4). La edad de la paciente, el número de localizaciones del cáncer de colon probadas por biopsia preoperatoria, el estado del receptor de estrógenos y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, y las categorías patológicas T y N no se asociaron con el riesgo de RL. El análisis exploratorio mostró que la tasa de RL a 5 años en pacientes sin resonancia magnética (RM) preoperatoria (n = 15) fue del 22,6%, en comparación con el 1,7% en pacientes con RM preoperatoria (n = 189; p = 0,002). Conclusiones: El ensayo clínico Z11102 demuestra que la cirugía conservadora de la mama con radiación adyuvante que incluye refuerzos del sitio de la tumorectomía produce una tasa de RL a 5 años aceptablemente baja para el CMIM. Esta evidencia apoya la BCT como una opción quirúrgica razonable para mujeres con dos o tres focos ipsilaterales, particularmente entre pacientes con enfermedad evaluada con RM mamaria preoperatoria.

Abstract

Breast-conserving therapy (BCT) is the preferred treatment for unifocal breast cancer (BC). The oncologic safety of BCT for multiple ipsilateral breast cancer (MIBC) has not been demonstrated in a prospective study. ACOSOG Z11102 (Alliance) is a phase II, single-arm, prospective trial designed to evaluate oncologic outcomes in patients undergoing BCT for MIBC. Patients and methods: Women age 40 years and older with two to three foci of biopsy-proven cN0-1 BC were eligible. Patients underwent lumpectomies with negative margins followed by whole breast radiation with boost to all lumpectomy beds. The primary end point was cumulative incidence of local recurrence (LR) at 5 years with an a priori rate of clinical acceptability of <8%. Results: Among 270 women enrolled between November 2012 and August 2016, there were 204 eligible patients who underwent protocol-directed BCT. The median age was 61 years (range, 40-87 years). At a median follow-up of 66.4 months (range, 1.3-90.6 months), six patients developed LR for an estimated 5-year cumulative incidence of LR of 3.1% (95% CI, 1.3 to 6.4). Patient age, number of sites of preoperative biopsy-proven BC, estrogen receptor status and human epidermal growth factor receptor 2 status, and pathologic T and N categories were not associated with LR risk. Exploratory analysis showed that the 5-year LR rate in patients without preoperative magnetic resonance imaging (MRI; n = 15) was 22.6% compared with 1.7% in patients with a preoperative MRI (n = 189; P = .002). Conclusion: The Z11102 clinical trial demonstrates that breast-conserving surgery with adjuvant radiation that includes lumpectomy site boosts yields an acceptably low 5-year LR rate for MIBC. This evidence supports BCT as a reasonable surgical option for women with two to three ipsilateral foci, particularly among patients with disease evaluated with preoperative breast MRI.

Resumen

Objetivo TARGIT-A fue un ensayo pragmático aleatorizado de no inferioridad que incluyó a mujeres con cáncer de mama en estadio temprano tratadas tras tumorectomía con radioterapia de haz externo (RHE) o rayos X de 50 kV administrados intraoperatoriamente con o sin RHE, según se indicara. La actualización a largo plazo de la cohorte prepatológica no incluyó una estimación a 10 años del criterio de valoración primario de fracaso local (aunque se proporcionaron datos tabulados a 5 años). Aquí utilizamos los datos del manuscrito prepatológico para estimar la incidencia acumulada de fracaso local. Métodos y materiales Utilizando el programa informático Digitizer y las curvas de supervivencia publicadas, extrajimos la tasa de Kaplan-Meier de supervivencia sin recidiva local y de supervivencia global. Los datos extraídos se calibraron con respecto a las estimaciones puntuales publicadas con una precisión de ±0,5%. A continuación, los datos se ajustaron a modelos paramétricos de supervivencia y se restaron las curvas de supervivencia global y de supervivencia sin recidiva local para obtener la estimación del fracaso local en presencia del riesgo competitivo de muerte. Se utilizó el remuestreo Bootstrap para evaluar la incertidumbre de los parámetros en el proceso de modelización. Resultados Nuestro análisis estimó que el riesgo de fracaso local a los 10 años en la cohorte prepatológica TARGIT-A es aproximadamente del 1,7% con EBRT (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0%-4,3%) y del 5,5% en la estrategia pragmática TARGIT adaptada al riesgo (IC del 95%, 2,9%-8,0%). Una estimación media ponderada sugiere que el riesgo de fracaso local en mujeres de bajo riesgo tratadas sólo con TARGIT es aproximadamente del 6,6% a los 10 años (IC del 95%, 3,3%-10,0%), con una diferencia estimada del 4,9% (IC del 95%, 0,6%-9,2%) en comparación con la EBRT. Conclusiones Estos datos permiten contextualizar y tomar decisiones informadas a la hora de considerar la EBRT con megavoltaje, el kilovoltaje intraoperatorio o la omisión total de la radioterapia.

Abstract

Purpose TARGIT-A was a pragmatic randomized noninferiority trial including women with early-stage breast cancer treated postlumpectomy with either external beam radiation therapy (EBRT) or 50 kV x-rays delivered intraoperatively with or without EBRT, as indicated. The long-term update of the pre-pathology cohort did not include a 10-year estimate of the primary endpoint of local failure (although tabular 5-year data was provided). Here, we used the data from the pre-pathology manuscript to estimate the cumulative incidence of local failure. Methods and Materials Using digitizer software and the published survival curves, we extracted the Kaplan-Meier rate of local recurrence-free survival and overall survival. The extracted data were calibrated to the published point-estimates to within ±0.5%. The data were then fit to parametric survival models, and overall survival and local recurrence-free survival curves were subtracted to give the estimate of local failure in the presence of the competing risk of death. Bootstrap resampling was used to assess for parameter uncertainty in the modeling process. Results Our analysis estimated that the risk of local failure at 10 years in the TARGIT-A pre-pathology cohort is approximately 1.7% with EBRT (95% confidence interval [CI], 0%-4.3%) and 5.5% in the pragmatic risk-adapted TARGIT strategy (95% CI, 2.9%-8.0%). A weighted average estimate suggests that the risk of local failure in low-risk women treated with TARGIT alone is approximately 6.6% at 10 years (95% CI, 3.3%-10.0%), with an estimated difference of 4.9% (95% CI, 0.6%-9.2%) compared with EBRT. Conclusions These data allow for contextualization and informed decisions when considering megavoltage EBRT, kilovoltage intraoperatively, or omission of radiation therapy entirely.