Resumen

Antecedentes: Anteriormente se informó de que capivasertib, un inhibidor de AKT, añadido a fulvestrant, mejoraba la supervivencia libre de progresión en mujeres con cáncer de mama avanzado HER2-negativo y con receptores de estrógeno (RE) resistentes a los inhibidores de la aromatasa. El beneficio parecía ser independiente del estado de alteración de la vía de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3K)/AKT/homóloga de la fosfatasa y la tensina (PTEN) de los tumores, según se determinó mediante los ensayos disponibles en ese momento. A continuación, informamos de los resultados actualizados de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia global, así como de un examen preespecificado del efecto de las alteraciones de la vía PI3K/AKT/PTEN identificadas por un panel de pruebas genéticas ampliado en los resultados del tratamiento. Métodos: Este ensayo aleatorio, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2, reclutó a mujeres adultas posmenopáusicas de al menos 18 años de edad con cáncer de mama inoperable positivo para RE, negativo para HER2, metastásico o localmente avanzado y un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2, que habían recaído o progresado con un inhibidor de la aromatasa, en 19 hospitales del Reino Unido. Las participantes fueron asignadas aleatoriamente (1:1) a recibir fulvestrant intramuscular 500 mg (día 1) cada 28 días (más una dosis de carga de 500 mg en el día 15 del ciclo 1) con capivasertib 400 mg o un placebo equivalente, por vía oral dos veces al día en un programa semanal intermitente de 4 días sí y 3 días no, a partir del día 15 del ciclo 1. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la pérdida de seguimiento o la retirada del consentimiento. El tratamiento se asignó mediante un sistema interactivo de respuesta a través de la web utilizando un método de minimización (con un elemento aleatorio del 20%) y los siguientes factores de minimización: enfermedad medible o no medible, resistencia primaria o secundaria a los inhibidores de la aromatasa, estado de PIK3CA y estado de PTEN. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión en la población por intención de tratar. Los criterios de valoración secundarios mostrados en este artículo fueron la supervivencia global y la seguridad en la población por intención de tratar, y el efecto del estado de la vía PI3K/AKT/PTEN del tumor identificado por un panel de pruebas ampliado que incluía ensayos de secuenciación de nueva generación. El reclutamiento se ha completado. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, con el número NCT01992952. Resultados: Entre el 16 de marzo de 2015 y el 6 de marzo de 2018, se seleccionaron 183 participantes para su elegibilidad y 140 (77%) fueron asignadas al azar para recibir fulvestrant más capivasertib (n=69) o fulvestrant más placebo (n=71). La mediana de seguimiento al cierre de los datos, el 25 de noviembre de 2021, fue de 58-5 meses (IQR 45-9-64-1) para las participantes tratadas con fulvestrant más capivasertib y de 62-3 meses (IQR 62-1-70-3) para fulvestrant más placebo. La mediana de supervivencia libre de progresión actualizada fue de 10-3 meses (IC del 95%: 5-0-13-4) en el grupo que recibió fulvestrant más capivasertib, en comparación con 4-8 meses (3-1-7-9) para fulvestrant más placebo (cociente de riesgos instantáneos [CRI] ajustado 0-56 [IC del 95%: 0-38-0-81]; p=0-0023 de dos caras). La mediana de supervivencia global en los grupos de capivasertib frente a placebo fue de 29-3 meses (IC del 95%: 23-7-39-0) frente a 23-4 meses (18-7-32-7; HR ajustado 0-66 [IC del 95%: 0-45-0-97]; p=0-035 de dos caras). El panel de biomarcadores ampliado identificó un subgrupo alterado por la vía ampliada que contenía 76 participantes (54% de la población por intención de tratar). La mediana de la supervivencia libre de progresión en el subgrupo de vía expandida para los participantes que recibieron capivasertib (n=39) fue de 12-8 meses (IC del 95%: 6-6-18-8) en comparación con 4-6 meses (2-8-7-9) en el grupo de placebo (n=37; HR ajustado 0-44 [IC del 95%: 0-26-0-72]; p=0-0014 de dos caras). La mediana de la supervivencia global del subgrupo con alteración de la vía expandida que recibió capivasertib fue de 38-9 meses (IC del 95%: 23-3-50-7) en comparación con los 20-0 meses (14-8-31-4) de los que recibieron placebo (HR ajustado 0-46 [IC del 95%: 0-27-0-79]; p de dos caras=0-0047). Por el contrario, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión o global en el subgrupo de la vía expandida no alterada tratado con capivasertib (n=30) frente a placebo (n=34). Se produjo un acontecimiento adverso grave adicional (neumonía) en el grupo de capivasertib después del análisis primario. Una muerte, debida a una infección pulmonar atípica, se evaluó como posiblemente relacionada con el tratamiento con capivasertib. Interpretación: Los datos actualizados de FAKTION mostraron que la adición de capivasertib a fulvestrant prolonga la supervivencia de las participantes con cáncer de mama avanzado resistente a los inhibidores de la aromatasa y HER2 negativo. Las pruebas ampliadas de biomarcadores sugirieron que capivasertib beneficia predominantemente a las pacientes con tumores alterados por la vía PI3K/AKT/PTEN. Se necesitan datos de fase 3 para corroborar los resultados, incluso en pacientes con exposición previa a inhibidores CDK4/6 que no fueron incluidas en el ensayo FAKTION.

Abstract

Background: Capivasertib, an AKT inhibitor, added to fulvestrant, was previously reported to improve progression-free survival in women with aromatase inhibitor-resistant oestrogen receptor (ER)-positive, HER2-negative advanced breast cancer. The benefit appeared to be independent of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/phosphatase and tensin homologue (PTEN) pathway alteration status of tumours, as ascertained using assays available at the time. Here, we report updated progression-free survival and overall survival results, and a prespecified examination of the effect of PI3K/AKT/PTEN pathway alterations identified by an expanded genetic testing panel on treatment outcomes. Methods: This randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial recruited postmenopausal adult women aged at least 18 years with ER-positive, HER2-negative, metastatic or locally advanced inoperable breast cancer and an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2, who had relapsed or progressed on an aromatase inhibitor, from across 19 hospitals in the UK. Participants were randomly assigned (1:1) to receive intramuscular fulvestrant 500 mg (day 1) every 28 days (plus a 500 mg loading dose on day 15 of cycle 1) with either capivasertib 400 mg or matching placebo, orally twice daily on an intermittent weekly schedule of 4 days on and 3 days off, starting on cycle 1 day 15. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, loss to follow-up, or withdrawal of consent. Treatment was allocated by an interactive web-response system using a minimisation method (with a 20% random element) and the following minimisation factors: measurable or non-measurable disease, primary or secondary aromatase inhibitor resistance, PIK3CA status, and PTEN status. The primary endpoint was progression-free survival in the intention-to-treat population. Secondary endpoints shown in this Article were overall survival and safety in the intention-to-treat population, and the effect of tumour PI3K/AKT/PTEN pathway status identified by an expanded testing panel that included next-generation sequencing assays. Recruitment is complete. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01992952. Findings: Between March 16, 2015, and March 6, 2018, 183 participants were screened for eligibility and 140 (77%) were randomly assigned to receive fulvestrant plus capivasertib (n=69) or fulvestrant plus placebo (n=71). Median follow-up at the data cut-off of Nov 25, 2021, was 58·5 months (IQR 45·9-64·1) for participants treated with fulvestrant plus capivasertib and 62·3 months (IQR 62·1-70·3) for fulvestrant plus placebo. Updated median progression-free survival was 10·3 months (95% CI 5·0-13·4) in the group receiving fulvestrant plus capivasertib compared with 4·8 months (3·1-7·9) for fulvestrant plus placebo (adjusted hazard ratio [HR] 0·56 [95% CI 0·38-0·81]; two-sided p=0·0023). Median overall survival in the capivasertib versus placebo groups was 29·3 months (95% CI 23·7-39·0) versus 23·4 months (18·7-32·7; adjusted HR 0·66 [95% CI 0·45-0·97]; two-sided p=0·035). The expanded biomarker panel identified an expanded pathway-altered subgroup that contained 76 participants (54% of the intention-to-treat population). Median progression-free survival in the expanded pathway-altered subgroup for participants receiving capivasertib (n=39) was 12·8 months (95% CI 6·6-18·8) compared with 4·6 months (2·8-7·9) in the placebo group (n=37; adjusted HR 0·44 [95% CI 0·26-0·72]; two-sided p=0·0014). Median overall survival for the expanded pathway-altered subgroup receiving capivasertib was 38·9 months (95% CI 23·3-50·7) compared with 20·0 months (14·8-31·4) for those receiving placebo (adjusted HR 0·46 [95% CI 0·27-0·79]; two-sided p=0·0047). By contrast, there were no statistically significant differences in progression-free or overall survival in the expanded pathway non-altered subgroup treated with capivasertib (n=30) versus placebo (n=34). One additional serious adverse event (pneumonia) in the capivasertib group had occurred subsequent to the primary analysis. One death, due to atypical pulmonary infection, was assessed as possibly related to capivasertib treatment. Interpretation: Updated FAKTION data showed that capivasertib addition to fulvestrant extends the survival of participants with aromatase inhibitor-resistant ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. The expanded biomarker testing suggested that capivasertib predominantly benefits patients with PI3K/AKT/PTEN pathway-altered tumours. Phase 3 data are needed to substantiate the results, including in patients with previous CDK4/6 inhibitor exposure who were not included in the FAKTION trial.

Resumen

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) representa aproximadamente entre el 12% y el 17% de todos los cánceres de mama y tiene un comportamiento clínico agresivo. El aumento del recuento de linfocitos infiltrados en el tumor es un pronóstico de supervivencia en el TNBC, lo que convierte a esta enfermedad en un objetivo potencial para la inmunoterapia del cáncer. La investigación sobre el inmunofenotipo de los linfocitos infiltrados en el tumor está revelando una organización molecular y estructural en el microambiente tumoral que puede predecir el pronóstico de los pacientes. El anticuerpo contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), atezolizumab, más nab-paclitaxel, fue la primera combinación de inmunoterapia contra el cáncer que demostró un beneficio de supervivencia libre de progresión y un beneficio de supervivencia global clínicamente significativo en el tratamiento de primera línea del TNBC metastásico (mTNBC) en pacientes con células inmunitarias infiltradas en el tumor que expresan PD-L1 en el 1% o más del área del tumor. Esto condujo a su aprobación en los Estados Unidos y en la Unión Europea para el CMNm y a la aprobación en los Estados Unidos del ensayo VENTANA PD-L1 (SP142) como ensayo inmunohistoquímico de diagnóstico complementario. Posteriormente, el anticuerpo contra la muerte programada-1 (PD-1 ) pembrolizumab más quimioterapia fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para el CMNm sobre la base del beneficio de la supervivencia sin progresión en pacientes con una puntuación positiva combinada de al menos 10 por su ensayo de diagnóstico complementario 22C3 aprobado simultáneamente. Las directrices de tratamiento recomiendan ahora la realización de pruebas de PD-L1 en pacientes con CMNm, y es probable que el panorama de las pruebas sea cada vez más complejo a medida que se aprueben nuevos agentes y diagnósticos anti-PD-L1 y anti-PD-1 para el CMNm. La integración de las pruebas de PD-L1 en los flujos de trabajo de diagnóstico actuales para el CMNm puede proporcionar más opciones de tratamiento para estos pacientes. Por lo tanto, es fundamental que los oncólogos médicos y los patólogos comprendan los ensayos disponibles y su relevancia para las opciones terapéuticas a fin de desarrollar un flujo de trabajo adecuado para las pruebas de inmunohistoquímica.

Abstract

Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for approximately 12% to 17% of all breast cancers and has an aggressive clinical behavior. Increased tumor-infiltrating lymphocyte counts are prognostic for survival in TNBC, making this disease a potential target for cancer immunotherapy. Research on immunophenotyping of tumor-infiltrating lymphocytes is revealing molecular and structural organization in the tumor microenvironment that may predict patient prognosis. The anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibody atezolizumab plus nab-paclitaxel was the first cancer immunotherapy combination to demonstrate progression-free survival benefit and clinically meaningful overall survival benefit in the first-line treatment of metastatic TNBC (mTNBC) in patients with PD-L1-expressing tumor-infiltrating immune cells in 1% or more of the tumor area. This led to its United States and European Union approval for mTNBC and US approval of the VENTANA PD-L1 (SP142) assay as a companion diagnostic immunohistochemistry assay. Subsequently, the anti-programmed death-1 (PD-1 ) antibody pembrolizumab plus chemotherapy was approved by the US Food and Drug Administration for mTNBC based on progression-free survival benefit in patients with a combined positive score of at least 10 by its concurrently approved 22C3 companion diagnostic assay. Treatment guidelines now recommend PD-L1 testing for patients with mTNBC, and the testing landscape will likely become increasingly complex as new anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents and diagnostics are approved for TNBC. Integrating PD-L1 testing into current diagnostic workflows for mTNBC may provide more treatment options for these patients. Therefore, it is critical for medical oncologists and pathologists to understand the available assays and their relevance to therapeutic options to develop an appropriate workflow for immunohistochemistry testing.

Resumen

Cada vez hay más datos que sugieren que un sistema inmunitario intacto es necesario para mejorar los resultados, especialmente en pacientes con cáncer de mama invasivo HER2-positivo y triple negativo (TNBC). Los linfocitos infiltrados en el tumor (TIL) están surgiendo como un biomarcador muy prometedor en el cáncer de mama, con un alto potencial para contribuir a la toma de decisiones de tratamiento clínico. El valor pronóstico de los TILs ha desencadenado esfuerzos para utilizar los TILs como un biomarcador integral en los diseños de los ensayos clínicos con el objetivo de identificar a las pacientes con TNBC invasivo que pueden tener un beneficio limitado de la quimioterapia debido al excelente resultado si la paciente tiene altos TILs. Además, a medida que la evidencia de los TILs como biomarcador predictivo se hace evidente, los TILs se están utilizando cada vez más como biomarcador integral en los ensayos clínicos de inmunoterapia.

Abstract

Increasing data now suggest that an intact host immune system is required for improved outcomes, particularly in patients with HER2-positive and triple-negative invasive breast cancer (TNBC). Tumour infiltrating lymphocytes (TILs) are emerging as a very promising biomarker in breast cancer, with a high potential to contribute to clinical treatment decision-making. The prognostic value of TILs has triggered efforts to use TILs as an integral biomarker in clinical trial designs aiming to identify patients with invasive TNBC that may have limited the benefit of chemotherapy due to the excellent outcome if the patient has high TILs. Furthermore, as the evidence for TILs as a predictive biomarker is becoming evident, TILs are increasingly being used as an integral biomarker in immunotherapy clinical trials

Resumen

Antecedentes: Las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes de los 45 años (<45 años) y dentro de los primeros 5 años después del parto (cáncer de mama postparto, CPP) tienen el mayor riesgo de recurrencia metastásica distal. Métodos: Agrupando los datos de la cohorte de Cáncer de Mama de Mujeres Jóvenes de Colorado y del Estudio de Disparidades en la Salud del Cáncer de Mama (N = 2519 casos), examinamos la asociación de la paridad, la edad y los factores clínicos con la supervivencia global (SG) del cáncer de mama durante 15 años de seguimiento. Resultados: Las mujeres con CBP diagnosticadas con menos de 45 años tuvieron la SG más baja (p < 0,0001), mientras que la SG de los casos nulíparos diagnosticados con menos de 45 años no difirió de la de los casos diagnosticados con 45-65 años, independientemente del estado de paridad. Tras el ajuste por el lugar del estudio, la raza/etnia, el estadio clínico, el año de diagnóstico y la estratificación por el estado de los receptores de estrógeno, el CMSP siguió siendo un factor independiente asociado a una mala SG. Entre los casos diagnosticados con una edad inferior a 45 años, las nulíparas tenían una SG 1,6 veces mejor (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,61; IC del 95%: 0,42-0,87) en comparación con las mujeres con CMSP, con una diferencia de supervivencia más pronunciada entre los cánceres de mama en estadio I (CRI = 0,30; IC del 95%: 0,11-0,79). Entre las mujeres muy jóvenes diagnosticadas a una edad ≤35 años, los casos de nulíparas tuvieron una SG 2,3 veces mejor (HR = 0,44, IC del 95%: 0,23-0,84) en comparación con el CBP. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que el estado posparto es el principal impulsor del mal pronóstico en mujeres jóvenes con cáncer de mama, con la asociación más fuerte en pacientes diagnosticadas a una edad ≤35 años y en aquellas con enfermedad en estadio I.

Abstract

Background: Women diagnosed with breast cancer prior to age 45 years (<45y) and within the first 5 years postpartum (postpartum breast cancer, PPBC) have the greatest risk for distal metastatic recurrence. Methods: Pooling data from the Colorado Young Women Breast Cancer cohort and the Breast Cancer Health Disparities Study (N = 2519 cases), we examined the association of parity, age, and clinical factors with overall survival (OS) of breast cancer over 15 years of follow-up. Results: Women with PPBC diagnosed at <45y had the lowest OS (p < 0.0001), while OS of nulliparous cases diagnosed at <45y did not differ from OS of cases diagnosed at 45-65y regardless of parity status. After adjustment for study site, race/ethnicity, clinical stage, year of diagnosis and stratification for oestrogen receptor status, PPBC remained an independent factor associated with poor OS. Among cases diagnosed at <45y, nulliparous cases had 1.6 times better OS (hazard ratio (HR) = 0.61, 95%CI 0.42-0.87) compared to those with PPBC, with a more pronounced survival difference among stage I breast cancers (HR = 0.30, 95%CI 0.11-0.79). Among very young women diagnosed at age ≤35y, nulliparous cases had 2.3 times better OS (HR = 0.44, 95%CI 0.23-0.84) compared to PPBC. Conclusion: Our results suggest that postpartum status is the main driver of poor prognosis in young women with breast cancer, with the strongest association in patients diagnosed at age ≤35y and in those with stage I disease.

Resumen

Objetivo: El trastuzumab se asocia con la disfunción cardíaca en pacientes con cáncer de mama positivo al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER-2). El presente estudio examina el efecto de la radioterapia (RT) sobre la cardiotoxicidad en esta población de pacientes. Métodos y materiales: El ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) es un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado de fase 3 que estableció la eficacia del trastuzumab en el cáncer de mama HER-2-positivo. El presente estudio es un análisis retrospectivo de 3321 pacientes del ensayo tratadas con trastuzumab, con o sin RT. La función cardíaca se controló estrechamente durante un período de seguimiento medio de 11 años. El objetivo principal del presente estudio fue determinar el efecto de la RT sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la aparición de eventos cardiovasculares. Resultados: Los pacientes se dividieron en 3 grupos: 1270 pacientes recibieron trastuzumab y RT del lado izquierdo (grupo 1); 1271 pacientes recibieron trastuzumab y RT del lado derecho (grupo 2); y 780 pacientes recibieron trastuzumab sin RT (grupo 3). La incidencia de disminución de la FEVI documentada por ecocardiografía fue del 9,18%, 8,99% y 8,80%, respectivamente, sin diferencias significativas entre los 3 grupos (p = 0,073). La incidencia de eventos cardiovasculares fue baja en todos los grupos, con la menor incidencia observada en el grupo 3 (0,62%), seguido por el grupo 2 (0,92%) y el grupo 1 (1,08%) (p = 0,619). La regresión univariante y multivariante de riesgos competitivos mostró que la administración de la RT en el lado izquierdo y en el derecho no aumentó significativamente el riesgo de disminución de la FEVI o de eventos cardiovasculares. Conclusiones: Nuestro análisis del ensayo HERA sugiere que la RT no aumenta significativamente el riesgo de cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama HER-2 positivo tratadas con trastuzumab. Se necesita un seguimiento continuado de las pacientes para investigar los efectos tardíos de los tratamientos contemporáneos para pacientes con cáncer de mama.

Abstract

Purpose: Trastuzumab is associated with cardiac dysfunction in patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2)-positive breast cancer. The current study examines the effect of radiation therapy (RT) on cardiotoxicity in this patient population. Methods and materials: The Herceptin Adjuvant (HERA) trial is a phase 3 prospective, randomized clinical trial that established the efficacy of trastuzumab in HER-2-positive breast cancer. The current study is a retrospective analysis of 3321 trial patients treated with trastuzumab, with or without RT. Cardiac function was closely monitored over a median follow-up period of 11 years. The primary endpoint of the current study was to determine the effect of RT on left ventricular ejection fraction (LVEF) and the occurrence of cardiovascular events. Results: Patients were divided into 3 groups: 1270 patients received trastuzumab and left-sided RT (group 1); 1271 patients received trastuzumab and right-sided RT (group 2); and 780 patients received trastuzumab with no RT (group 3). The incidence of decline in LVEF documented by echocardiography was 9.18%, 8.99%, and 8.80%, respectively, with no significant differences among the 3 groups (P = .073). The incidence of cardiovascular events was low in all groups, with the lowest incidence noted in group 3 (0.62%) followed by group 2 (0.92%) and group 1 (1.08%) (P = .619). Univariate and multivariate competing-risks regression showed that left-sided and right-sided RT delivery did not significantly increase the risk of LVEF decline or cardiovascular events. Conclusions: Our analysis of the HERA trial suggests that RT does not significantly increase the risk of cardiotoxicity in HER-2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Continued monitoring of patients is needed to investigate late effects of contemporary treatments for breast cancer patients.

Resumen

Antecedentes: La detección de células tumorales circulantes (CTC) es pronóstico de recurrencia de la enfermedad en el cáncer de mama (CM) temprano. Este estudio pretende investigar si este efecto pronóstico persiste o varía con el tiempo. Métodos: La población del estudio consistió en pacientes con CB en estadio I-III incluidas de forma prospectiva. Se evaluó la presencia de CK19 mRNA-positivo en la sangre periférica antes y después de la quimioterapia adyuvante, utilizando un ensayo de RT-PCR en tiempo real. Se recogieron muestras longitudinales de un subconjunto de pacientes. Resultados: Se dispuso de datos de CTC iniciales de 1220 pacientes, mientras que 1132 tenían datos tanto antes como después de la terapia. Tras una mediana de seguimiento de 134,1 meses, la positividad de las CTC al inicio del estudio se asoció a una menor supervivencia global (SG; HRadj = 1,72; IC del 95%: 1,34-2,21; p < 0,001). Para la supervivencia libre de enfermedad, se observó una interacción con el tiempo (p = 0,045). La positividad de la CTC predijo la recidiva temprana (dentro de los 5 años; HRadj = 1,76, IC 95% 1,33-2,32, p < 0,001) pero no la tardía (HRadj = 1,10, IC 95% 0,79-1,53, p = 0,577). Tras la quimioterapia adyuvante, un mayor número de pacientes pasó de CTC positivo a CTC negativo que a la inversa (p < 0,001). La SG a diez años fue del 68,6% para el grupo + /+ y del 86,7% para el grupo -/- (p < 0,001). El estado de la CTC en el seguimiento predijo la recurrencia de la enfermedad. Conclusión: La detección de CTC antes y después de la quimioterapia adyuvante es pronóstico de recaída temprana, lo que apoya las investigaciones para nuevos enfoques terapéuticos adyuvantes.

Abstract

Background: The detection of circulating tumour cells (CTC) is prognostic for disease recurrence in early breast cancer (BC). This study aims to investigate whether this prognostic effect persists or varies over time. Methods: The study population consisted of prospectively included stage I-III BC patients. The presence of CK19 mRNA-positive CTC in the peripheral blood was evaluated before and after adjuvant chemotherapy, using a real-time RT-PCR assay. Longitudinal samples were collected for a subset of patients. Results: Baseline CTC data were available from 1220 patients, while 1132 had both pre- and post-therapy data. After a median follow-up of 134.1 months, CTC positivity at baseline was associated with shorter overall survival (OS; HRadj = 1.72, 95% CI 1.34-2.21, p < 0.001). For disease-free survival, an interaction with time (p = 0.045) was observed. CTC positivity predicted early (within 5 years; HRadj = 1.76, 95% CI 1.33-2.32, p < 0.001) but not late recurrence (HRadj = 1.10, 95% CI 0.79-1.53, p = 0.577). Following adjuvant chemotherapy, more patients converted from CTC-positive to CTC-negative than vice versa (p < 0.001). Ten-year OS was 68.6% for + /+ and 86.7% for -/- group (p < 0.001). CTC status at follow-up predicted disease recurrence. Conclusion: CTC detection pre- and post-adjuvant chemotherapy is prognostic for early relapse, supporting investigations for novel adjuvant therapeutic approaches.

Resumen

Introducción: La radioterapia intraoperatoria (RIO) permite la administración precisa de radioterapia directamente en el lecho tumoral. Informamos de los datos de recidiva local, regional y a distancia, así como de la supervivencia global y específica del cáncer de mama en 1400 tumores tratados con RIO. Métodos: Un total de 1367 pacientes con 1400 tumores distintos fueron inscritos en un ensayo de registro. Todas recibieron cirugía conservadora de la mama y RIO de baja energía de 50 kV. Para poder optar a la escisión más RIO como único tratamiento local, la histopatología debía confirmar un tamaño del tumor ≤30 mm, márgenes ≥2 mm, ganglios linfáticos negativos y ausencia de invasión linfovascular extensa. Las pacientes en las que fallaba algún parámetro eran remitidas a cirugía adicional y/o a radioterapia de toda la mama (WBRT). Resultados: Se produjeron 64 recidivas locales ipsilaterales, 60 en el grupo de sólo RIO, 7 recidivas axilares y 7 recidivas a distancia. Cuarenta y una recidivas locales se encontraban en el mismo cuadrante que el cáncer índice. Veintitrés estaban en cuadrantes diferentes. Con 62 meses de seguimiento medio, la probabilidad de Kaplan-Meier a 5 años de cualquier evento para todos los 1400 tumores fue del 5,27%. En el caso de los 1175 pacientes que sólo recibieron la RIO, fue del 5,98%. Para los subtipos favorables, osciló entre el 2,41 y el 4,31%. El análisis multivariante reveló que el subtipo biológico luminal A y la adición de WBRT redujeron significativamente el riesgo de recidiva local. Conclusiones: Las tasas de recidiva local, regional y a distancia observadas fueron comparables a las reportadas en la literatura para la RIO, pero mayores que las reportadas para las formas estándar de WBRT, el tratamiento hipofraccionado o la APBI. Las ventajas de la RIO son la comodidad, la menor exposición al entorno médico y las bajas tasas de complicaciones.

Abstract

Introduction: Intraoperative radiotherapy (IORT) permits accurate delivery of radiation therapy directly to the tumor bed. We report local, regional, and distant recurrence data along with overall and breast cancer-specific survival for 1400 tumors treated with x-ray IORT. Methods: A total of 1367 patients with 1400 distinct tumors were enrolled in a registry trial. All received breast conservation surgery and low-energy 50 kV x-ray IORT. To be eligible for excision plus IORT as the only local treatment, histopathology had to confirm tumor size ≤30 mm, margins ≥2 mm, negative lymph nodes, and no extensive lymphovascular invasion. Patients who failed any parameters were referred for additional surgery and/or whole breast radiation therapy (WBRT). Results: There were 64 ipsilateral local recurrences, 60 were in the IORT only group, 7 axillary recurrences, and 7 distant recurrences. Forty-one local recurrences were within the same quadrant as the index cancer. Twenty-three were in different quadrants. With 62 months of median follow-up, the 5-year Kaplan-Meier probability of any event for all 1400 tumors was 5.27%. For 1175 patients who received IORT only, it was 5.98%. For favorable subtypes, it ranged from 2.41 to 4.31%. Multivariate analysis revealed that biologic subtype luminal A and the addition of WBRT significantly reduced the risk of local recurrence. Conclusions: The local, regional, and distant recurrence rates observed were comparable to those reported in the literature for IORT but higher than those reported for standard forms of WBRT, hypofractionated treatment, or APBI. IORT benefits include convenience, decreased exposure to medical environments, and low complication rates.

Resumen

Antecedentes: Las mujeres más jóvenes (edad ≤ 40 años) con cáncer de mama sometidas a quimioterapia neoadyuvante (NAC) tienen mayores tasas de respuesta patológica completa (pCR); sin embargo, se desconoce si las tasas de reducción de estadio de la axila o de la mama difieren según la edad. En este estudio, comparamos la incidencia de RPC y las tasas de reducción de estadio quirúrgico de la mama y la axila tras la NAC, entre pacientes de ≤ 40, 41-60 y ≥ 61 años. Métodos: Se identificaron 1383 mujeres con cáncer de mama en estadio I-III tratadas con NAC y posterior cirugía entre noviembre de 2013 y diciembre de 2018. Se evaluaron las tasas de pCR y de desclasificación de la mama y la axila y se compararon entre grupos de edad. Resultados: Las mujeres más jóvenes eran significativamente más propensas a tener histología ductal, tumores poco diferenciados y mutaciones BRCA; el 35% de los tumores eran receptores hormonales positivos/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2-negativo (HR+/HER2-), el 36% eran HER2-positivos (HER2+) y el 29% eran triples negativos (TN), con una distribución de subtipos similar entre los grupos de edad (p = 0,6). En general, las tasas de RCP no difirieron según la edad; sin embargo, entre las pacientes con tumores TN (n = 394), las mujeres más jóvenes tuvieron tasas de RCP más elevadas (52% frente a 35% entre las de 41-60 años y 29% entre las de ≥61 años; p = 0,007) y era más probable que tuvieran tumores con altas concentraciones de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) (p < 0,001). La reducción del estadio a la cirugía conservadora de la mama (CCM) después de la NAC entre las pacientes inicialmente elegibles para la CCM fue similar en todos los grupos de edad; las mujeres más jóvenes eligieron la CCM con menos frecuencia (p < 0,001). Entre las pacientes cN1 (n = 813), el 52% de las mujeres ≤40 años de edad evitaron la disección de los ganglios linfáticos axilares (DGLA) con la NAC, frente al 39% y el 37% en los grupos de mayor edad (p < 0,001). Conclusiones: Las mujeres más jóvenes que se someten a la NAC para la reducción de la etapa axilar tenían más probabilidades de evitar la ALND en todos los subtipos; sin embargo, las tasas generales de pCR no difirieron según la edad. A pesar de que las tasas de reducción de tamaño de la mama y de elegibilidad para la CBS son equivalentes en todos los grupos de edad, las mujeres más jóvenes tenían menos probabilidades de someterse a la CBS.

Abstract

Background: Younger women (age ≤ 40 years) with breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy (NAC) have higher rates of pathologic complete response (pCR); however, it is unknown whether axillary or breast downstaging rates differ by age. In this study, we compared pCR incidence and surgical downstaging rates of the breast and axilla post NAC, between patients aged ≤ 40, 41-60, and ≥ 61 years. Methods: We identified 1383 women with stage I-III breast cancer treated with NAC and subsequent surgery from November 2013 to December 2018. pCR and breast/axillary downstaging rates were assessed and compared across age groups. Results: Younger women were significantly more likely to have ductal histology, poorly differentiated tumors, and BRCA mutations; 35% of tumors were hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-), 36% were HER2-positive (HER2+), and 29% were triple negative (TN), with similar subtype distribution across age groups (p = 0.6). Overall, pCR rates did not differ by age, however among patients with TN tumors (n = 394), younger women had higher pCR rates (52% vs. 35% among those aged 41-60 years and 29% among those aged ≥61 years; p = 0.007) and were more likely to have tumors with high tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) concentrations (p < 0.001). Downstaging to breast-conserving surgery (BCS) eligibility post NAC among initially BCS-ineligible patients was similar across age groups; younger women chose BCS less often (p < 0.001). Among cN1 patients (n = 813), 52% of women ≤40 years of age avoided axillary lymph node dissection (ALND) with NAC, versus 39% and 37% in the older groups (p < 0.001). Conclusions: Younger women undergoing NAC for axillary downstaging were more likely to avoid ALND across all subtypes; however, overall pCR rates did not differ by age. Despite equivalent breast downstaging and BCS eligibility rates across age groups, younger women were less likely to undergo BCS.

Resumen

Este meta-análisis tuvo como objetivo describir el cambio en la CdV y la sintomatología en pacientes que reciben ICIs para el cáncer. Métodos: Siguiendo las directrices de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, se buscaron en las bases de datos hasta noviembre de 2019 artículos o resúmenes de estudios prospectivos y originales que informaran sobre la CdV longitudinal en pacientes adultos con cáncer tratados con ICI. Los resultados primarios preespecificados fueron el cambio en la CdV global entre los pacientes tratados con ICI y la diferencia en el cambio desde el inicio en la CdV global entre los pacientes tratados con ICI frente al tratamiento activo sin ICI. Los resultados secundarios incluyeron el funcionamiento físico y la sintomatología. Resultados: De 20 323 publicaciones, 26 cumplieron los criterios de inclusión. La CdV global no cambió a lo largo del tiempo en los pacientes tratados con ICI (k = 26, n = 6974; P = .19). Se observaron mayores mejoras en la CdV global en los pacientes que recibieron regímenes con ICI frente a los que no los recibieron (k = 16, ICI: n = 3588; no ICI: n = 2948; p < 0,001). El funcionamiento físico no cambió en los pacientes tratados con ICI (k = 14, n = 3169; P = 0,47); no hubo diferencias en el cambio medio entre los regímenes con ICI frente a los no ICI (k = 11, n = 4630; P = 0,94). En cuanto a los síntomas, la pérdida de apetito, el insomnio y la gravedad del dolor disminuyeron, pero la gravedad de la disnea aumentó en los pacientes tratados con ICI (k = 14, n = 3243-3499; p < 0,001). La gravedad del insomnio fue mayor en los pacientes tratados con ICI que con regímenes sin ICI (k = 11, n = 4791; P < 0,001). Conclusiones: Este estudio es uno de los primeros en resumir cuantitativamente la CdV en pacientes tratados con ICI. Los resultados no informan de ningún cambio en la CdV global y que la CdV es mayor que la de los pacientes tratados con regímenes sin ICI.

Abstract

This meta-analysis aimed to describe change in QOL and symptomatology in patients receiving ICIs for cancer. Methods: Following Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines, databases were searched through November 2019 for articles or abstracts of prospective, original studies reporting longitudinal QOL in adult cancer patients treated with ICIs. The prespecified primary outcomes were change in global QOL among patients treated with ICIs and difference in change since baseline in global QOL between patients treated with ICI vs non-ICI active treatment. Secondary outcomes included physical functioning and symptomatology. Results: Of 20 323 publications, 26 met inclusion criteria. Global QOL did not change over time in patients treated with ICIs (k = 26, n = 6974; P = .19). Larger improvements in global QOL was observed in patients receiving ICI vs non-ICI regimens (k = 16, ICI: n = 3588; non-ICI: n = 2948; P < .001). Physical functioning did not change in patients treated with ICIs (k = 14, n = 3169; P = .47); there were no differences in mean change between ICI vs non-ICI regimens (k = 11, n = 4630; P = .94). Regarding symptoms, appetite loss, insomnia, and pain severity decreased, but dyspnea severity increased in patients treated with ICIs (k = 14, n = 3243-3499; P < .001). Insomnia severity was higher in patients treated with ICIs than non-ICI regimens (k = 11, n = 4791; P < .001). Conclusions: This study is among the first to quantitatively summarize QOL in patients treated with ICIs. Findings suggest ICI recipients report no change in global QOL and higher QOL than patients treated with non-ICI regimens.

Resumen

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) representa aproximadamente entre el 12% y el 17% de todos los cánceres de mama y tiene un comportamiento clínico agresivo. El aumento del recuento de linfocitos infiltrados en el tumor es un pronóstico de supervivencia en el TNBC, lo que convierte a esta enfermedad en un objetivo potencial para la inmunoterapia del cáncer. La investigación sobre el inmunofenotipo de los linfocitos infiltrados en el tumor está revelando una organización molecular y estructural en el microambiente tumoral que puede predecir el pronóstico de los pacientes. El anticuerpo contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), atezolizumab, más nab-paclitaxel, fue la primera combinación de inmunoterapia contra el cáncer que demostró un beneficio de supervivencia libre de progresión y un beneficio de supervivencia global clínicamente significativo en el tratamiento de primera línea del TNBC metastásico (mTNBC) en pacientes con células inmunitarias infiltradas en el tumor que expresan PD-L1 en el 1% o más del área del tumor. Esto condujo a su aprobación en los Estados Unidos y en la Unión Europea para el CMNm y a la aprobación en los Estados Unidos del ensayo VENTANA PD-L1 (SP142) como ensayo inmunohistoquímico de diagnóstico complementario. Posteriormente, el anticuerpo contra la muerte programada-1 (PD-1 ) pembrolizumab más quimioterapia fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para el CMNm sobre la base del beneficio de la supervivencia sin progresión en pacientes con una puntuación positiva combinada de al menos 10 por su ensayo de diagnóstico complementario 22C3 aprobado simultáneamente. Las directrices de tratamiento recomiendan ahora la prueba de PD-L1 para los pacientes con CMNm. La integración de la prueba PD-L1 en los flujos de trabajo de diagnóstico actuales para el CMNm puede proporcionar más opciones de tratamiento para estos pacientes. Por lo tanto, es fundamental que los oncólogos médicos y los patólogos comprendan los ensayos disponibles y su relevancia para las opciones terapéuticas a fin de desarrollar un flujo de trabajo adecuado para las pruebas de inmunohistoquímica.

Abstract

Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for approximately 12% to 17% of all breast cancers and has an aggressive clinical behavior. Increased tumor-infiltrating lymphocyte counts are prognostic for survival in TNBC, making this disease a potential target for cancer immunotherapy. Research on immunophenotyping of tumor-infiltrating lymphocytes is revealing molecular and structural organization in the tumor microenvironment that may predict patient prognosis. The anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibody atezolizumab plus nab-paclitaxel was the first cancer immunotherapy combination to demonstrate progression-free survival benefit and clinically meaningful overall survival benefit in the first-line treatment of metastatic TNBC (mTNBC) in patients with PD-L1-expressing tumor-infiltrating immune cells in 1% or more of the tumor area. This led to its United States and European Union approval for mTNBC and US approval of the VENTANA PD-L1 (SP142) assay as a companion diagnostic immunohistochemistry assay. Subsequently, the anti-programmed death-1 (PD-1 ) antibody pembrolizumab plus chemotherapy was approved by the US Food and Drug Administration for mTNBC based on progression-free survival benefit in patients with a combined positive score of at least 10 by its concurrently approved 22C3 companion diagnostic assay. Treatment guidelines now recommend PD-L1 testing for patients with mTNBC. Integrating PD-L1 testing into current diagnostic workflows for mTNBC may provide more treatment options for these patients. Therefore, it is critical for medical oncologists and pathologists to understand the available assays and their relevance to therapeutic options to develop an appropriate workflow for immunohistochemistry testing.

Resumen

El tratamiento sistémico neoadyuvante (NST) alcanza una respuesta patológica completa en el 40%-70% de las mujeres con cáncer de mama. Es posible que estas pacientes no necesiten cirugía, ya que todo el tumor local ha sido erradicado por el NST. Sin embargo, los enfoques no quirúrgicos, incluyendo la imagen o la biopsia asistida por vacío (VAB), no fueron capaces de identificar con precisión a las pacientes sin cáncer residual en la mama o la axila. Se evaluó la viabilidad de un algoritmo de aprendizaje automático (VAB inteligente) para identificar a las pacientes que responden de forma excepcional a la NST. Métodos: Entrenamos, probamos y validamos un algoritmo de aprendizaje automático utilizando variables de la paciente, de las imágenes, del tumor y del VAB para detectar el cáncer residual después del NST (ypT+ o in situ o ypN+) antes de la cirugía. Se utilizaron datos de 318 mujeres con cáncer de mama cT1-3, cN0 o +, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 positivo, triple negativo o de alta proliferación tipo Luminal B que se sometieron a VAB antes de la cirugía (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02948764, ensayo RESPONDER). Se utilizó una validación cruzada de 10 veces para entrenar y probar el algoritmo, que luego se validó externamente utilizando datos de un ensayo independiente (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02575612). Se compararon los resultados con la evaluación histopatológica de la muestra quirúrgica. Se consideraron como resultados principales la tasa de falsos negativos (FNR) y la especificidad. Resultados: En el conjunto de desarrollo (n = 318) y en el conjunto de validación externa (n = 45), el VAB inteligente mostró una FNR de 0,0%-5,2%, una especificidad de 37,5%-40,0% y un área bajo la curva de características operativas del receptor de 0,91-0,92 para detectar el cáncer residual (ypT+ o in situ o ypN+) después del NST. La Z de Spiegelhalter confirmó un modelo bien calibrado (puntuación z -0,746, P = 0,228). La FNR de la VAB inteligente fue menor en comparación con las imágenes tras la NST, la VAB sola o la combinación de ambas. Conclusión: Un algoritmo de VAB inteligente puede excluir de forma fiable el cáncer residual después de la NST. La omisión de la cirugía mamaria y axilar para estos respondedores excepcionales puede ser evaluada en futuros ensayos.

Abstract

Neoadjuvant systemic treatment (NST) reach pathologic complete response in 40%-70% of women with breast cancer. These patients may not need surgery as all local tumor has already been eradicated by NST. However, nonsurgical approaches, including imaging or vacuum-assisted biopsy (VAB), were not able to accurately identify patients without residual cancer in the breast or axilla. We evaluated the feasibility of a machine learning algorithm (intelligent VAB) to identify exceptional responders to NST. Methods: We trained, tested, and validated a machine learning algorithm using patient, imaging, tumor, and VAB variables to detect residual cancer after NST (ypT+ or in situ or ypN+) before surgery. We used data from 318 women with cT1-3, cN0 or +, human epidermal growth factor receptor 2-positive, triple-negative, or high-proliferative Luminal B-like breast cancer who underwent VAB before surgery (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02948764, RESPONDER trial). We used 10-fold cross-validation to train and test the algorithm, which was then externally validated using data of an independent trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02575612). We compared findings with the histopathologic evaluation of the surgical specimen. We considered false-negative rate (FNR) and specificity to be the main outcomes. Results: In the development set (n = 318) and external validation set (n = 45), the intelligent VAB showed an FNR of 0.0%-5.2%, a specificity of 37.5%-40.0%, and an area under the receiver operating characteristic curve of 0.91-0.92 to detect residual cancer (ypT+ or in situ or ypN+) after NST. Spiegelhalter's Z confirmed a well-calibrated model (z score -0.746, P = .228). FNR of the intelligent VAB was lower compared with imaging after NST, VAB alone, or combinations of both. Conclusion: An intelligent VAB algorithm can reliably exclude residual cancer after NST. The omission of breast and axillary surgery for these exceptional responders may be evaluated in future trials.

Resumen

La radioterapia (RT) es una modalidad comúnmente utilizada en el tratamiento de adultos mayores con cáncer, y la RT representa una atractiva opción de tratamiento oncológico, proporcionando una terapia local no invasiva con efectos secundarios sistémicos limitados. El Journal of Clinical Oncology (JCO) ha publicado recientemente una serie especial sobre Oncología Geriátrica que ofrece una visión general de las múltiples modalidades de tratamiento disponibles para los adultos mayores con cáncer. El propósito de esta breve reseña es destacar la importancia de la RT en el tratamiento de los adultos mayores y fomentar la participación multidisciplinaria en su atención.

Abstract

Radiation therapy (RT) is a commonly used modality in the treatment of older adults with cancer, and RT represents an attractive oncologic treatment option, providing a noninvasive local therapy with limited systemic side effects. The Journal of Clinical Oncology (JCO) recently published a special series on Geriatric Oncology providing a comprehensive overview of multiple treatment modalities available to older adults with cancer. The purpose of this short review is to highlight the importance of RT in the treatment of older adults and encourage multidisciplinary participation in their care.

Resumen

Las actualizaciones rápidas de las recomendaciones de la ASCO destacan las revisiones de determinadas recomendaciones de las directrices de la ASCO como respuesta a la aparición de datos nuevos que cambian la práctica. Las actualizaciones rápidas están respaldadas por una revisión de la evidencia y siguen los procesos de desarrollo de las directrices descritos en el Manual de Metodología de las Directrices de la ASCO. El objetivo de estos artículos es difundir recomendaciones actualizadas, de manera oportuna, para informar mejor a los profesionales de la salud y al público sobre las mejores opciones disponibles para el cuidado del cáncer.

Abstract

ASCO Rapid Recommendations Updates highlight revisions to select ASCO guideline recommendations as a response to the emergence of new and practice-changing data. The rapid updates are supported by an evidence review and follow the guideline development processes outlined in the ASCO Guideline Methodology Manual. The goal of these articles is to disseminate updated recommendations, in a timely manner, to better inform health practitioners and the public on the best available cancer care options.

Resumen

Propósito: Proporcionar estimaciones precisas del riesgo por edad de cánceres distintos al de mama y ovario femeninos asociados a variantes patogénicas (VP) en BRCA1 y BRCA2 para una gestión eficaz del riesgo de cáncer. Métodos: Se utilizaron datos de 3.184 familias BRCA1 y 2.157 BRCA2 en el Consorcio de Investigadores de Modificadores de BRCA1/2 para estimar los riesgos relativos (RR) y absolutos específicos de la edad para 22 tipos de cánceres primarios ajustados por la determinación de la familia. Resultados: Los PV de BRCA1 se asociaron con los riesgos de cáncer de mama masculino (RR = 4,30; IC del 95%, 1,09 a 16,96), de páncreas (RR = 2,36; IC del 95%, 1,51 a 3,68) y de estómago (RR = 2,17; IC del 95%, 1,25 a 3,77). También se sugirieron asociaciones con los cánceres colorrectal y de vesícula biliar. Los PV de BRCA2 se asociaron con los riesgos de cáncer de mama masculino (RR = 44,0; IC del 95%, 21,3 a 90,9), estómago (RR = 3,69; IC del 95%, 2,40 a 5,67), páncreas (RR = 3,34; IC del 95%, 2,21 a 5,06) y próstata (RR = 2,22; IC del 95%, 1,63 a 3,03). El RR de cáncer de estómago fue mayor para las mujeres que para los hombres (6,89 frente a 2,76; P = 0,04). Los riesgos absolutos hasta la edad de 80 años oscilaron entre el 0,4% para el cáncer de mama masculino y aproximadamente el 2,5% para el cáncer de páncreas en el caso de los portadores de BRCA1 y entre aproximadamente el 2,5% para el cáncer de páncreas y el 27% para el cáncer de próstata en el caso de los portadores de BRCA2. Conclusión: Además de los cánceres de mama y de ovario femeninos, los PV de BRCA1 y BRCA2 se asocian a un mayor riesgo de cánceres de mama, páncreas, estómago y próstata masculinos (sólo los PV de BRCA2), pero no a los riesgos de otros cánceres sugeridos previamente. Los riesgos estimados específicos para cada edad afinarán la gestión del riesgo de cáncer en hombres y mujeres con PV de BRCA1/2.

Abstract

Purpose: To provide precise age-specific risk estimates of cancers other than female breast and ovarian cancers associated with pathogenic variants (PVs) in BRCA1 and BRCA2 for effective cancer risk management. Methods: We used data from 3,184 BRCA1 and 2,157 BRCA2 families in the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 to estimate age-specific relative (RR) and absolute risks for 22 first primary cancer types adjusting for family ascertainment. Results: BRCA1 PVs were associated with risks of male breast (RR = 4.30; 95% CI, 1.09 to 16.96), pancreatic (RR = 2.36; 95% CI, 1.51 to 3.68), and stomach (RR = 2.17; 95% CI, 1.25 to 3.77) cancers. Associations with colorectal and gallbladder cancers were also suggested. BRCA2 PVs were associated with risks of male breast (RR = 44.0; 95% CI, 21.3 to 90.9), stomach (RR = 3.69; 95% CI, 2.40 to 5.67), pancreatic (RR = 3.34; 95% CI, 2.21 to 5.06), and prostate (RR = 2.22; 95% CI, 1.63 to 3.03) cancers. The stomach cancer RR was higher for females than males (6.89 v 2.76; P = .04). The absolute risks to age 80 years ranged from 0.4% for male breast cancer to approximately 2.5% for pancreatic cancer for BRCA1 carriers and from approximately 2.5% for pancreatic cancer to 27% for prostate cancer for BRCA2 carriers. Conclusion: In addition to female breast and ovarian cancers, BRCA1 and BRCA2 PVs are associated with increased risks of male breast, pancreatic, stomach, and prostate (only BRCA2 PVs) cancers, but not with the risks of other previously suggested cancers. The estimated age-specific risks will refine cancer risk management in men and women with BRCA1/2 PVs.

Resumen

Aún se desconoce si los beneficios de notificar a las mujeres sobre la densidad mamaria superan los posibles daños para informar sobre la práctica de cribado mamográfico actual y futura. Objetivo: Evaluar el efecto de la notificación de la densidad mamaria y la provisión de información sobre la intención de las mujeres de buscar un cribado suplementario, así como los resultados psicológicos. Diseño, entorno y participantes: Se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorio en línea de 3 brazos del 10 al 31 de agosto de 2021. El análisis de los datos se realizó del 1 de septiembre al 20 de octubre de 2021. Los participantes incluyeron residentes australianos que se identificaron como mujeres, de entre 40 y 74 años, sin antecedentes de cáncer de mama que residían en jurisdicciones sin notificación de densidad mamaria existente con mamografías de cribado. Intervenciones: Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir 1 de las siguientes cartas hipotéticas de resultados de pruebas de cribado de mama: carta de resultados de mamografías de cribado sin mensajes sobre la densidad de las mamas (control), carta de resultados de mamografías de cribado con mensajes sobre la densidad de las mamas y una carta de información sobre la densidad existente tomada de un servicio de cribado en Australia (intervención 1), y carta de resultados de mamografías de cribado con mensajes sobre la densidad de las mamas y una versión de la carta sensible a la alfabetización sanitaria adaptada para personas con menor alfabetización sanitaria (intervención 2). Resultados y medidas principales: Los resultados primarios fueron la intención de buscar un cribado suplementario; sentirse ansioso (inquieto, preocupado o nervioso), informado o confundido; y tener preocupación por el cáncer de mama. Resultados: Un total de 1420 mujeres australianas fueron aleatorizadas e incluidas en el análisis final. El grupo más numeroso estaba formado por 603 mujeres de entre 60 y 74 años (42,5%). En comparación con la cohorte de control (n = 480), las mujeres que recibieron la notificación de densidad a través de la intervención 1 (n = 470) y la intervención 2 (n = 470) informaron de una intención significativamente mayor de buscar un cribado suplementario (0. 8% frente a 15,6% y 14,2%; P < 0,001) y de sentirse ansiosas (14,2% frente a 49,4% y 48,5%; P < 0,001), confundidas (7,8% frente a 24,0% y 23,6%; P < 0,001) y preocupadas por el cáncer de mama (bastante/muy preocupadas: 6,9% frente a 17,2% y 15,5%; P < 0,001). No hubo diferencias estadísticamente significativas en estos resultados entre los dos grupos de intervención. Conclusiones: la notificación de la densidad mamaria y la información integrada con los resultados de la mamografía de cribado aumentaron la intención de las mujeres de buscar un cribado suplementario e hicieron que las mujeres se sintieran ansiosas, confundidas o preocupadas por el cáncer de mama. Estos hallazgos tienen relevancia e implicancia para los servicios de cribado de mamografías y para los responsables políticos para evaluar cuál es la mejor manera de implementar la notificación generalizada de la densidad mamaria como parte del cribado de mamografías.

Abstract

Whether the benefits of notifying women about breast density outweigh, the potential harms to inform current and future mammogram screening practice remains unknown. Objective: To assess the effect of mammographic breast density notification and information provision on women's intention to seek supplemental screening and psychological outcomes. Design, setting, and participants: A 3-arm online randomized clinical trial was conducted from August 10 to 31, 2021. Data analysis was conducted from September 1 to October 20, 2021. Participants included Australian residents identifying as female, aged between 40 and 74 years, with no history of breast cancer who were residing in jurisdictions without existing breast density notification with screening mammograms. Interventions: Women were randomized to receive 1 of the following hypothetical breast screening test result letters: screening mammogram result letter without breast density messaging (control), screening mammogram result letter with breast density messaging and an existing density information letter taken from a screening service in Australia (intervention 1), and screening mammogram result letter with breast density messaging and a health literacy-sensitive version of the letter adapted for people with lower health literacy (intervention 2). Main outcomes and measures: Primary outcomes were intention to seek supplemental screening; feeling anxious (uneasy, worried, or nervous), informed, or confused; and having breast cancer worry. Results: A total of 1420 Australian women were randomized and included in the final analysis. The largest group consisted of 603 women aged 60 to 74 years (42.5%). Compared with the control cohort (n = 480), women who received density notification via intervention 1 (n = 470) and intervention 2 (n = 470) reported a significantly higher intention to seek supplemental screening (0.8% vs 15.6% and 14.2%; P < .001) and feeling anxious (14.2% vs 49.4% and 48.5%; P < .001), confusion (7.8% vs 24.0% and 23.6%; P < .001), and worry about breast cancer (quite/very worried: 6.9% vs 17.2% and 15.5%; P < .001). There were no statistically significant differences in these outcomes between the 2 intervention groups. Conclusions: In this randomized clinical trial, breast density notification and information integrated with screening mammogram results increased women's intention to seek supplemental screening and made women feel anxious, confused, or worried about breast cancer. These findings have relevance and implications for mammogram screening services and policy makers considering whether and, if so, how best to implement widespread notification of breast density as part of mammography screening.

Resumen

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano incluyen la cirugía conservadora de la mama con radioterapia (RT) o la mastectomía y la reconstrucción de la mama sin RT. Se sabe poco sobre su asociación con la calidad de vida (QOL) a largo plazo. Objetivo: Evaluar la asociación del tratamiento con cirugía conservadora de la mama con RT frente a la mastectomía y la reconstrucción sin RT con la calidad de vida a largo plazo. Diseño, entorno y participantes: Este estudio de investigación de efectividad comparativa utilizó datos del Registro de Cáncer de Texas para mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en estadio 0-II y tratadas con cirugía conservadora de la mama o mastectomía y reconstrucción entre 2006 y 2008. Resultados y medidas principales: El resultado primario fue la satisfacción con las mamas, medida con la medida de resultado informada por el paciente BREAST-Q. Los resultados secundarios incluyeron el bienestar físico, el bienestar psicosocial y el bienestar sexual de BREAST-Q; la utilidad para la salud, medida con el cuestionario EuroQol de calidad de vida relacionada con la salud de 5 dimensiones y 3 niveles; y el arrepentimiento de la decisión terapéutica local. Los modelos de regresión lineal multivariada con ponderaciones para el tratamiento, la edad y la raza y el origen étnico probaron las asociaciones de la exposición con los resultados. Resultados: De 647 pacientes que respondieron a la encuesta (40,0%; 356 se habían sometido a cirugía conservadora de la mama y 291 a mastectomía y reconstrucción), 551 (85,2%) confirmaron el tratamiento con cirugía conservadora de la mama con RT (n = 315) o mastectomía y reconstrucción sin RT (n = 236). Entre las 647 encuestadas, la mediana de edad era de 53 años (rango, 23-85 años) y la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la encuesta era de 10,3 años (rango, 8,4-12,5 años). El análisis multivariado no mostró diferencias significativas entre la cirugía conservadora de la mama con RT (referente) y la mastectomía y reconstrucción sin RT en cuanto a la satisfacción con las mamas (tamaño del efecto, 2,71; IC del 95%, -2,45 a 7,88; P = 0,30) o el bienestar físico (tamaño del efecto, -1,80; IC del 95%, -5,65 a 2,05; P = 0,36). En cambio, el bienestar psicosocial (tamaño del efecto, -8,61; IC del 95%, -13,26 a -3,95; P < 0,001) y el bienestar sexual (tamaño del efecto, -10,68; IC del 95%, -16,60 a -4,76; P < 0,001) fueron significativamente peores con la mastectomía y la reconstrucción sin RT. La utilidad para la salud (tamaño del efecto, -0,003; IC del 95%, -0,03 a 0,03; P = 0,83) y el arrepentimiento de la decisión (tamaño del efecto, 1,32; IC del 95%, -3,77 a 6,40; P = 0,61) no difirieron según el grupo de tratamiento. Conclusiones y relevancia: Los hallazgos apoyan la equivalencia de la cirugía conservadora de la mama con RT y la mastectomía y reconstrucción sin RT con respecto a la satisfacción de la mama y el bienestar físico. Sin embargo, la cirugía conservadora de la mama con RT se asoció con mejoras clínicamente significativas en el bienestar psicosocial y sexual. Estos hallazgos pueden ayudar a informar la toma de decisiones sensible a las preferencias de las mujeres con cáncer de mama en etapa temprana.

Abstract

Treatment options for early breast cancer include breast-conserving surgery with radiation therapy (RT) or mastectomy and breast reconstruction without RT. Little is known about their association with long-term quality of life (QOL). Objective: To evaluate the association of treatment with breast-conserving surgery with RT vs mastectomy and reconstruction without RT with long-term QOL. Design, setting, and participants: This comparative effectiveness research study used data from the Texas Cancer Registry for women diagnosed with stage 0-II breast cancer and treated with breast-conserving surgery or mastectomy and reconstruction between 2006 and 2008. Main outcomes and measures: The primary outcome was satisfaction with breasts, measured with the BREAST-Q patient-reported outcome measure. Secondary outcomes included BREAST-Q physical well-being, psychosocial well-being, and sexual well-being; health utility, measured using the EuroQol Health-Related Quality of Life 5-Dimension, 3-Level questionnaire; and local therapy decisional regret. Multivariable linear regression models with weights for treatment, age, and race and ethnicity tested associations of the exposure with outcomes. Results: Of 647 patients who responded to the survey (40.0%; 356 had undergone breast-conserving surgery, and 291 had undergone mastectomy and reconstruction), 551 (85.2%) confirmed treatment with breast-conserving surgery with RT (n = 315) or mastectomy and reconstruction without RT (n = 236). Among the 647 respondents, the median age was 53 years (range, 23-85 years) and the median time from diagnosis to survey was 10.3 years (range, 8.4-12.5 years). Multivariable analysis showed no significant difference between breast-conserving surgery with RT (referent) and mastectomy and reconstruction without RT in satisfaction with breasts (effect size, 2.71; 95% CI, -2.45 to 7.88; P = .30) or physical well-being (effect size, -1.80; 95% CI, -5.65 to 2.05; P = .36). In contrast, psychosocial well-being (effect size, -8.61; 95% CI, -13.26 to -3.95; P < .001) and sexual well-being (effect size, -10.68; 95% CI, -16.60 to -4.76; P < .001) were significantly worse with mastectomy and reconstruction without RT. Health utility (effect size, -0.003; 95% CI, -0.03 to 0.03; P = .83) and decisional regret (effect size, 1.32; 95% CI, -3.77 to 6.40; P = .61) did not differ by treatment group. Conclusions and relevance: The findings support equivalence of breast-conserving surgery with RT and mastectomy and reconstruction without RT with regard to breast satisfaction and physical well-being. However, breast-conserving surgery with RT was associated with clinically meaningful improvements in psychosocial and sexual well-being. These findings may help inform preference-sensitive decision-making for women with early-stage breast cancer.

Resumen

La metformina, una biguanida utilizada habitualmente para tratar la diabetes de tipo 2, se ha asociado con posibles efectos beneficiosos en los subtipos de cáncer de mama en estudios observacionales y preclínicos. Objetivo: Determinar si la administración de metformina adyuvante (frente a placebo) a pacientes con cáncer de mama sin diabetes mejora los resultados. Diseño, entorno y participantes: MA.32, un ensayo de fase 3, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, realizado en Canadá, Suiza, Estados Unidos y Reino Unido, inscribió a 3649 pacientes con cáncer de mama no metastásico de alto riesgo que recibían terapia estándar entre agosto de 2010 y marzo de 2013, con seguimiento hasta octubre de 2020. Intervenciones: Las pacientes fueron aleatorizadas (estratificadas por el estado del receptor hormonal [receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona {ER/PgR}], positivo frente a negativo; índice de masa corporal, ≤30 frente a >30; receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [ERBB2, antes HER2 o HER2/neu], positivo frente a negativo; y cualquier quimioterapia frente a ninguna) a 850 mg de metformina oral dos veces al día (n = 1824) o placebo oral dos veces al día (n = 1825) durante 5 años. Resultados y medidas principales: El resultado primario fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos. De los 8 resultados secundarios, se analizó la supervivencia global, la supervivencia libre de recaída a distancia y el intervalo libre de cáncer de mama. Resultados: De las 3.649 pacientes aleatorizadas (edad media, 52,4 años; 3.643 mujeres [99,8%]), todas (100%) fueron incluidas en los análisis. Después de un segundo análisis intermedio, se declaró la futilidad de las pacientes que eran ER/PgR-, por lo que el análisis primario se llevó a cabo para 2533 pacientes que eran ER/PgR+. La mediana de la duración del seguimiento en el grupo ER/PgR+ fue de 96,2 meses (rango, 0,2-121 meses). Los eventos de supervivencia libre de enfermedad invasiva ocurrieron en 465 pacientes que eran ER/PgR+. Las tasas de incidencia de eventos invasivos de supervivencia libre de enfermedad fueron de 2,78 por 100 pacientes-años en el grupo de metformina frente a 2,74 por 100 pacientes-años en el grupo de placebo (cociente de riesgos [CRI], 1,01; IC del 95%, 0,84-1,21; P = 0,93), y las tasas de incidencia de muerte fueron de 1,46 por 100 pacientes-años en el grupo de metformina frente a 1,32 por 100 pacientes-años en el grupo de placebo (CRI, 1,10; IC del 95%, 0,86-1,41; P = 0,47). Entre las pacientes con ER/PgR-, seguidas durante una mediana de 94,1 meses, la incidencia de eventos invasivos de supervivencia libre de enfermedad fue de 3,58 frente a 3,60 por 100 pacientes-año, respectivamente (HR, 1,01; 95% CI, 0,79-1,30; P = .92). Ninguno de los 3 resultados secundarios analizados en el grupo ER/PgR+ tuvo diferencias estadísticamente significativas. Los acontecimientos tóxicos no hematológicos de grado 3 se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes que tomaron metformina que en los que tomaron placebo (21,5% frente a 17,5%, respectivamente, p = 0,003). Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior más frecuentes en los grupos de metformina frente a los de placebo fueron hipertensión (2,4% frente a 1,9%), menstruación irregular (1,5% frente a 1,4%) y diarrea (1,9% frente a 7,0%). Conclusiones y relevancia: Entre las pacientes con cáncer de mama operable de alto riesgo sin diabetes, la adición de metformina vs placebo al tratamiento estándar del cáncer de mama no mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva.

Abstract

Metformin, a biguanide commonly used to treat type 2 diabetes, has been associated with potential beneficial effects across breast cancer subtypes in observational and preclinical studies. Objective: To determine whether the administration of adjuvant metformin (vs placebo) to patients with breast cancer without diabetes improves outcomes. Design, setting, and participants: MA.32, a phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind trial, conducted in Canada, Switzerland, US, and UK, enrolled 3649 patients with high-risk nonmetastatic breast cancer receiving standard therapy between August 2010 and March 2013, with follow-up to October 2020. Interventions: Patients were randomized (stratified for hormone receptor [estrogen receptor and/or progesterone receptor {ER/PgR}] status, positive vs negative; body mass index, ≤30 vs >30; human epidermal growth factor receptor 2 [ERBB2, formerly HER2 or HER2/neu], positive vs negative; and any vs no chemotherapy) to 850 mg of oral metformin twice a day (n = 1824) or oral placebo twice a day (n = 1825) for 5 years. Main outcomes and measures: The primary outcome was invasive disease-free survival in hormone receptor-positive breast cancer. Of the 8 secondary outcomes, overall survival, distant relapse-free survival, and breast cancer-free interval were analyzed. Results: Of the 3649 randomized patients (mean age, 52.4 years; 3643 women [99.8%]), all (100%) were included in analyses. After a second interim analysis, futility was declared for patients who were ER/PgR-, so the primary analysis was conducted for 2533 patients who were ER/PgR+. The median duration of follow-up in the ER/PgR+ group was 96.2 months (range, 0.2-121 months). Invasive disease-free survival events occurred in 465 patients who were ER/PgR+. The incidence rates for invasive disease-free survival events were 2.78 per 100 patient-years in the metformin group vs 2.74 per 100 patient-years in the placebo group (hazard ratio [HR], 1.01; 95% CI, 0.84-1.21; P = .93), and the incidence rates for death were 1.46 per 100 patient-years in the metformin group vs 1.32 per 100 patient-years in the placebo group (HR, 1.10; 95% CI, 0.86-1.41; P = .47). Among patients who were ER/PgR-, followed up for a median of 94.1 months, incidence of invasive disease-free survival events was 3.58 vs 3.60 per 100 patient-years, respectively (HR, 1.01; 95% CI, 0.79-1.30; P = .92). None of the 3 secondary outcomes analyzed in the ER/PgR+ group had statistically significant differences. Grade 3 nonhematological toxic events occurred more frequently in patients taking metformin than in patients taking placebo (21.5% vs 17.5%, respectively, P = .003). The most common grade 3 or higher adverse events in the metformin vs placebo groups were hypertension (2.4% vs 1.9%), irregular menses (1.5% vs 1.4%), and diarrhea (1.9% vs 7.0%). Conclusions and relevance: Among patients with high-risk operable breast cancer without diabetes, the addition of metformin vs placebo to standard breast cancer treatment did not significantly improve invasive disease-free survival.

Resumen

Propósito: Determinar si el uso profiláctico de mangas de compresión previene la hinchazón del brazo en mujeres que se han sometido a una disección de los ganglios linfáticos axilares para la cirugía del cáncer de mama. Métodos: Las mujeres (n = 307) fueron asignadas aleatoriamente a un grupo de compresión o de control. Además de los cuidados postoperatorios habituales, el grupo de compresión recibió dos mangas de compresión para usar en el postoperatorio hasta 3 meses después de completar los tratamientos adyuvantes. La hinchazón del brazo se determinó mediante los umbrales de la espectroscopia de bioimpedancia (BIS) y el aumento del volumen relativo del brazo (RAVI). La incidencia y el tiempo libre de hinchazón del brazo se compararon mediante análisis de Kaplan-Meier. Los cocientes de riesgos (HR) se estimaron a partir de modelos de regresión de Cox para los umbrales BIS y RAVI de forma independiente. Además, se analizó el tiempo hasta la documentación de la primera diferencia mínimamente importante (MID) en cuatro escalas del Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) y el cuestionario específico para el cáncer de mama (BR23). Resultados: El HR para desarrollar hinchazón del brazo en el grupo de compresión en relación con el grupo de control fue de 0,61 (IC del 95%, 0,43 a 0,85; P = 0,004) sobre la base de BIS y 0,56 (IC del 95%, 0,33 a 0,96; P = 0,034) sobre la base de RAVI. La incidencia acumulada estimada de hinchazón del brazo a 1 año fue menor en el grupo de compresión que en el grupo de control sobre la base del BIS (42% frente a 52%) y del RAVI (14% frente a 25%). Los HR para el tiempo desde el inicio hasta el primer cambio de la diferencia mínimamente importante no fueron estadísticamente significativos para ninguna de las cuatro escalas de los cuestionarios EORTC QLQ-30 y BR23. Conclusiones: El uso profiláctico de mangas de compresión en comparación con el grupo de control redujo y retrasó la aparición de la hinchazón del brazo en mujeres con alto riesgo de linfedema en el primer año después de la cirugía por cáncer de mama.

Abstract

Purpose: To determine whether prophylactic use of compression sleeves prevents arm swelling in women who had undergone axillary lymph node dissection for breast cancer surgery. Methods: Women (n = 307) were randomly assigned to either a compression or control group. In addition to usual postoperative care, the compression group received two compression sleeves to wear postoperatively until 3 months after completing adjuvant treatments. Arm swelling was determined using bioimpedance spectroscopy (BIS) thresholds and relative arm volume increase (RAVI). Incidence and time free from arm swelling were compared using Kaplan-Meier analyses. Hazard ratios (HRs) were estimated from Cox regression models for BIS and RAVI thresholds independently. In addition, time to documentation of the first minimally important difference (MID) in four scales of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) and the breast cancer-specific (BR23) questionnaire was analyzed. Results: The HR for developing arm swelling in the compression group relative to the control group was 0.61 (95% CI, 0.43 to 0.85; P = .004) on the basis of BIS and 0.56 (95% CI, 0.33 to 0.96; P = .034) on the basis of RAVI. The estimated cumulative incidence of arm swelling at 1 year was lower in the compression group than the control group on the basis of BIS (42% v 52%) and RAVI (14% v 25%). HRs for time from baseline to the first change of the minimally important difference were not statistically significant for any of the four scales of EORTC QLQ-30 and BR23 questionnaires. Conclusion: Prophylactic use of compression sleeves compared with the control group reduced and delayed the occurrence of arm swelling in women at high risk for lymphedema in the first year after surgery for breast cancer.

Resumen

Se han desarrollado varias técnicas quirúrgicas para la cirugía de la ginecomastia y la pseudoginecomastia. Sin embargo, estos procedimientos pueden tener diferente eficacia y resultados según la severidad del caso. Objetivos: Esta revisión tiene como objetivo delinear exhaustivamente las variaciones de los enfoques quirúrgicos para la ginecomastia y la pseudoginecomastia en relación con la severidad de las alteraciones y a los resultados quirúrgicos. Métodos: Se realizó una búsqueda en las bases de datos de PubMed, Scopus, Science Direct y Cochrane Library, entre enero de 2011 y noviembre de 2020, publicadas en inglés. Los criterios de inclusión se abordaron según los pacientes, la intervención, el comparador, los resultados y el diseño del estudio (PICOS). Resultados: 53 estudios cumplieron los criterios de inclusión con 5345 sujetos incluidos. La mayoría de los sujetos, de 44 estudios, fueron clasificados como Grado II de Simon (68,49%) con causa idiopática (94,51%). La mayoría de los casos se abordaron mediante técnicas mínimamente invasivas (37,50%) y quedaron muy satisfechos. Entre los grupos de intervención, las tasas de complicaciones varían del 12,12 al 22,30%, siendo el abordaje mínimamente invasivo el que presenta la tasa más baja. El hematoma y la sufusión hemática fueron las complicaciones más notificadas. Sin embargo, el riesgo de sesgo fue relativamente alto debido a la falta de datos. Conclusiones: Se han descrito diferentes enfoques quirúrgicos para el tratamiento de la ginecomastia y fueron consistentes con buenos resultados. Para lograr una baja tasa de complicaciones, se pueden considerar las técnicas mínimamente invasivas, ya que la mayoría de los pacientes parecen estar satisfechos.

Abstract

Various surgical techniques were developed for gynecomastia and pseudogynecomastia surgery. However, these procedures may have different efficacy and results depending on the severity of patient´s conditions. Objectives: This review aims to delineate comprehensively the variations of surgical approaches to gynecomastia and pseudogynecomastia in relation to surgical and patient´s outcomes. Methods: Database search from PubMed, Scopus, Science Direct, and Cochrane Library was performed to within January 2011-November 2020, published in English. Inclusion criteria were approached according to patients, intervention, comparator, outcomes, and study design (PICOS). Results: 53 studies met inclusion criteria with 5345 subjects included. Most subjects, from 44 studies, were classified as Simon's Grade II (68.49%) with idiopathic cause (94.51%). Most cases were approached using the minimally invasive techniques (37.50%) and were highly satisfied. Among intervention groups, complication rates vary from 12.12-22.30%, with the minimally invasive approach having the lowest rate. Hematoma and bruise were the most reported complications. However, the risk of bias was relatively high due to missing data. Conclusions: Different surgical approaches for gynecomastia treatment have been described and were consistent with good outcomes. To achieve a low rate of complications, the minimally invasive techniques can be considered, since most patients seem to be satisfied.

Resumen

Las mujeres con un mayor riesgo hereditario de cáncer de mama pueden someterse a una mastectomía de reducción de riesgo. Sin embargo, existe un equilibrio entre la cantidad de tejido subcutáneo que debe resecarse para lograr la máxima reducción del tejido glandular, dejando al mismo tiempo colgajos de piel viables. Métodos: Cuarenta y cinco mujeres operadas previamente con mastectomía profiláctica fueron sometidas a tomografía de resonancia magnética (TRM) y a ecografía (US) para investigar la correlación entre el grosor del colgajo cutáneo y el tejido glandular residual. El tejido glandular residual se documentó como presente o no presente, pero no se cuantificó, ya que la cantidad de tejido glandular residual en muchos casos se consideró demasiado pequeña para realizar cuantificaciones de volumen fiables con las herramientas disponibles. Dado que en la literatura se discute un grosor de colgajo de piel de mastectomía de 5 mm como un grosor oncológicamente seguro, se utilizó éste como punto de corte. Resultados: Tras la mastectomía reductora de riesgo, se detectó tejido glandular residual en el 39,3% de todas las mamas y en el 27,9% de todos los cuadrantes mamarios examinados mediante RM, y en el 44,1% de todas las mamas y en el 21,7% de todos los cuadrantes mamarios examinados mediante US. Se detectó tejido glandular residual en el 6,9% de los cuadrantes en colgajos de piel ≤ 5 mm y en el 37,5% de los cuadrantes en colgajos de piel > 5 mm (OR 3,07; IC = 1,41-6,67; p = 0,005). Además, el tejido glandular residual aumentaba significativamente ya cuando el grosor del colgajo de piel superaba los 7 mm. Conclusiones: Este estudio pone de manifiesto que la eliminación completa del tejido mamario glandular durante una mastectomía es difícil y sugiere que es un objetivo inalcanzable. Demostramos que el tejido glandular residual es significativamente mayor en los colgajos de piel > 5 mm en comparación con los colgajos de piel ≤ 5 mm, y que el tejido glandular residual aumenta significativamente ya cuando el grosor del colgajo supera los 7 mm.

Abstract

Women with an increased hereditary risk of breast cancer can undergo risk-reducing prophylactic mastectomy. However, there is a balance between how much subcutaneous tissue should be resected to achieve maximal reduction of glandular tissue, while leaving viable skin flaps. Methods: Forty-five women previously operated with prophylactic mastectomy underwent magnetic resonance tomography (MRT) and ultrasound (US) to investigate the correlation between skin flap thickness and residual glandular tissue. Residual glandular tissue was documented as being present or not present, but not quantified, as the amount of residual glandular tissue in many cases was considered too small to make reliable volume quantifications with available tools. Since a mastectomy skin flap thickness of 5 mm is discussed as an oncologically safe thickness in the literature, this was used as a cut-off. Results: Following prophylactic mastectomy, residual glandular tissue was detected in 39.3% of all breasts and 27.9% of all the breast quadrants examined by MRT, and 44.1% of all breasts and 21.7% of all the breast quadrants examined by US. Residual glandular tissue was detected in 6.9% of the quadrants in skin flaps ≤ 5 mm and in 37.5% of the quadrants in skin flaps > 5 mm (OR 3.07; CI = 1.41-6.67; p = 0.005). Furthermore, residual glandular tissue increased significantly already when the skin flap thickness exceeded 7 mm. Conclusions: This study highlights that complete removal of glandular breast tissue during a mastectomy is difficult and suggests that this is an unattainable goal. We demonstrate that residual glandular tissue is significantly higher in skin flaps > 5 mm in comparison to skin flaps ≤ 5 mm, and that residual glandular tissue increases significantly already when the flap thickness exceeds 7 mm.

Resumen

A medida que aumentan las tasas de cáncer de mama y de diabetes de tipo II, también lo hace el número de mujeres con diabetes que se someten a una reconstrucción mamaria (RMB). Las pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias. Este metanálisis pretende evaluar los resultados postoperatorios de las mujeres con diabetes que se sometieron a una RB tras una mastectomía. Método: Esta revisión se llevó a cabo de acuerdo con las directrices de los Elementos de Información Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis (PRISMA). Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas EMBASE, PUBMED y MEDLINE desde el inicio hasta el 1 de noviembre de 2020 para encontrar estudios publicados en inglés. Los resultados evaluados fueron las complicaciones generales, las complicaciones quirúrgicas y la estancia hospitalaria más prolongada. El análisis de subgrupos investigó los resultados, como el fracaso del implante/colgajo, la infección y la necrosis. Resultados: Sesenta y cinco estudios cumplieron los criterios de inclusión y 38 proporcionaron datos para ser incluidos en el metanálisis. Se incluyeron 151.585 pacientes, de los cuales 9299 tenían diabetes. Las mujeres con diabetes tenían más probabilidades de sufrir complicaciones generales (11,6% frente a 5,6%; p<0,0001) y quirúrgicas (7,7% frente a 3,3%; p<0,0001), y eran más propensas a tener una estancia hospitalaria prolongada (p = 0,04) que las mujeres sin diabetes. El análisis de subgrupos mostró que la pérdida del implante (2,5% frente a 1,6%; p = 0,0003), la infección (6,8% frente a 2,5%; p<0,0001) y la necrosis (23,8% frente a 6,5; p = 0,001) fueron significativamente mayores en las mujeres con diabetes. Conclusiones: Este estudio proporciona evidencia de que la diabetes mellitus aumenta el riesgo de complicaciones en pacientes con cáncer de mama sometidas a RB después de la mastectomía. Se necesitan estudios prospectivos para establecer si la diabetes bien controlada antes de la reconstrucción, incluida la diabetes asociada a la radioterapia adyuvante, reduce los riesgos perioperatorios.

Abstract

As rates of breast cancer and type II diabetes increase, so does the number of women with diabetes undergoing breast reconstruction (BR). Patients with diabetes are at increased risk of postoperative complications. This meta-analysis seeks to evaluate the post-operative outcomes of women with diabetes who underwent BR following mastectomy. Method: This review was conducted in accordance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines. The EMBASE, PUBMED, and MEDLINE electronic databases were searched from inception to November 1, 2020 for studies published in English. Outcomes evaluated were overall complications, surgical complications, and longer hospital stay. Subgroup analysis investigated outcomes, such as implant/flap failure, infection, and necrosis. Results: Sixty-five studies met our inclusion criteria and 38 provided data to be included in the meta-analysis. A total of 151,585 patients were included, of which 9299 had diabetes. Women with diabetes were more likely to experience overall complications (11.6% vs 5.6%; p<0.0001) and surgical complications (7.7% vs 3.3%; p<0.0001), and were more likely to have a prolonged hospital stay (p = 0.04) than women without diabetes. Subgroup analysis showed that implant loss (2.5% vs 1.6%; p = 0.0003), infection (6.8% vs 2.5%; p<0.0001) and necrosis (23.8% vs 6.5; p = 0.001) were significantly higher in women with diabetes. Conclusions: This study provides evidence that diabetes mellitus increases the risk of complications in patients with breast cancer undergoing BR after mastectomy. Prospective studies are required to establish whether diabetes that is well-controlled prior to reconstruction, including diabetes that is paired with adjuvant radiation therapy, reduces the perioperative risks.

Resumen

Las mujeres con mamas de gran tamaño tratadas con radioterapia (RT) mamaria adyuvante tienen una alta tasa de efectos tóxicos agudos en la piel. La RT mamaria en posición prona es una estrategia que puede disminuir estos efectos tóxicos. Objetivo: Determinar si la RT mamaria en posición prona reduce los efectos tóxicos agudos de la piel en comparación con el tratamiento en posición supina. Diseño, entorno y participantes: Este ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y a ciegas, de fase 3, reclutó a pacientes de 5 centros de todo Canadá desde abril de 2013 hasta marzo de 2018 para comparar los efectos tóxicos agudos de la RT mamaria en mujeres con un tamaño de pecho grande (banda de sujetador ≥40 pulgadas y/o copa ≥D) en posición prona frente a la supina. Un total de 378 pacientes fueron remitidas para RT adyuvante y se sometieron a la aleatorización. Se excluyeron siete pacientes aleatorizados a la posición supina (5 rechazaron el tratamiento y 2 retiraron el consentimiento), y se excluyeron 14 pacientes aleatorizados a la posición prona (4 rechazaron el tratamiento, 3 tenían una dosis cardíaca inaceptable y 7 no podían tolerar estar en posición prona). Los datos se analizaron desde abril de 2019 hasta septiembre de 2020. Intervenciones: Los pacientes fueron aleatorizados a RT en posición supina o prona. Desde abril de 2013 hasta junio de 2016, todos los pacientes (n = 167) recibieron 50 Gy en 25 fracciones (fraccionamiento extendido) con o sin refuerzo (rango, 10-16 Gy). Tras la modificación del ensayo en junio de 2016, la mayoría de los pacientes (177 de 190 [93,2%]) recibieron el régimen de hipofraccionamiento de 42,5 Gy en 16 fracciones. Resultados y medidas principales: El resultado principal fue la descamación húmeda (descamación). Resultados: De las 357 mujeres (edad media [DE], 61 [9,9] años) incluidas en el análisis, 182 (51,0%) fueron tratadas en posición supina y 175 (49,0%) en posición prona. Hubo una descamación estadísticamente significativa en los pacientes tratados en posición supina en comparación con los tratados en posición prona (72 de 182 [39,6%] pacientes frente a 47 de 175 [26,9%] pacientes; OR, 1,78; IC del 95%, 1,24-2,56; p = 0,002), lo que se confirmó en el análisis multivariable (OR, 1. 99; IC del 95%, 1,48-2,66; P < 0,001), junto con otros factores independientes: uso de refuerzo (OR, 2,71; IC del 95%, 1,95-3,77; P < 0,001), fraccionamiento prolongado (OR, 2,85; IC del 95%, 1,41-5,79; P = 0,004) y tamaño del sujetador (OR, 2,56; IC del 95%, 1,50-4,37; P < 0,001). Conclusiones y relevancia: Este ensayo clínico aleatorizado confirma que el tratamiento en posición prona disminuye la descamación en mujeres con mamas de gran tamaño que reciben RT adyuvante. También muestra un aumento de los efectos tóxicos al utilizar un refuerzo de la RT y el fraccionamiento convencional.

Abstract

Women with large breast size treated with adjuvant breast radiotherapy (RT) have a high rate of acute toxic effects of the skin. Breast RT in the prone position is one strategy that may decrease these toxic effects. Objective: To determine if breast RT in the prone position reduces acute toxic effects of the skin when compared with treatment in the supine position. Design, setting, and participants: This phase 3, multicenter, single-blind randomized clinical trial accrued patients from 5 centers across Canada from April 2013 to March 2018 to compare acute toxic effects of breast RT for women with large breast size (bra band ≥40 in and/or ≥D cup) in the prone vs supine positions. A total of 378 patients were referred for adjuvant RT and underwent randomization. Seven patients randomized to supine position were excluded (5 declined treatment and 2 withdrew consent), and 14 patients randomized to prone position were excluded (4 declined treatment, 3 had unacceptable cardiac dose, and 7 were unable to tolerate being prone). Data were analyzed from April 2019 through September 2020. Interventions: Patients were randomized to RT in the supine or prone position. From April 2013 until June 2016, all patients (n = 167) received 50 Gy in 25 fractions (extended fractionation) with or without boost (range, 10-16 Gy). After trial amendment in June 2016, the majority of patients (177 of 190 [93.2%]) received the hypofractionation regimen of 42.5 Gy in 16 fractions. Main outcomes and measures: Main outcome was moist desquamation (desquamation). Results: Of the 357 women (mean [SD] age, 61 [9.9] years) included in the analysis, 182 (51.0%) were treated in the supine position and 175 (49.0%) in prone. There was statistically significantly more desquamation in patients treated in the supine position compared with prone (72 of 182 [39.6%] patients vs 47 of 175 [26.9%] patients; OR, 1.78; 95% CI, 1.24-2.56; P = .002), which was confirmed on multivariable analysis (OR, 1.99; 95% CI, 1.48-2.66; P < .001), along with other independent factors: use of boost (OR, 2.71; 95% CI, 1.95-3.77; P < .001), extended fractionation (OR, 2.85; 95% CI, 1.41-5.79; P = .004), and bra size (OR, 2.56; 95% CI, 1.50-4.37; P < .001). Conclusions and relevance: This randomized clinical trial confirms that treatment in the prone position decreases desquamation in women with large breast size receiving adjuvant RT. It also shows increased toxic effects using an RT boost and conventional fractionation.