Resumen

ANTECEDENTES La puntuación de recidiva basada en el ensayo de 21 genes del cáncer de mama ha sido clínicamente útil para predecir un beneficio de la quimioterapia en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo y ganglios linfáticos axilares negativos. En las mujeres con enfermedad ganglionar positiva, no está claro el papel de la puntuación de recurrencia con respecto a la predicción de un beneficio de la quimioterapia adyuvante. MÉTODOS En un ensayo prospectivo, asignamos aleatoriamente a mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, de uno a tres ganglios linfáticos axilares positivos y una puntuación de recidiva igual o inferior a 25 (las puntuaciones van de 0 a 100, y las más altas indican un peor pronóstico) a un tratamiento endocrino solamente o a quimioterapia más tratamiento endocrino (quimioendocrino). El objetivo primario era determinar el efecto de la quimioterapia en la supervivencia libre de enfermedad invasiva y si el efecto estaba influenciado por la puntuación de recurrencia. Los puntos finales secundarios incluían la supervivencia libre de recaída a distancia. RESULTADOS Un total de 5.083 mujeres (33,2% premenopáusicas y 66,8% posmenopáusicas) fueron aleatorizadas y 5.018 participaron en el ensayo. En el tercer análisis intermedio preespecificado, el beneficio de la quimioterapia con respecto al aumento de la supervivencia libre de enfermedad invasiva difería según el estado menopáusico (P=0,008 para la comparación del beneficio de la quimioterapia en las participantes premenopáusicas y posmenopáusicas), y se realizaron análisis preespecificados por separado. Entre las mujeres posmenopáusicas, la supervivencia libre de enfermedad invasiva a los 5 años fue del 91,9% en el grupo de sólo endocrinos y del 91,3% en el grupo de quimioendocrinos, sin beneficio de la quimioterapia (cociente de riesgo de recurrencia de la enfermedad invasiva, nuevo cáncer primario [cáncer de mama u otro tipo] o muerte, 1,02; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,82 a 1,26; P=0,89). Entre las mujeres premenopáusicas, la supervivencia libre de enfermedad invasiva a los 5 años fue del 89,0% con el tratamiento sólo endocrino y del 93,9% con el tratamiento quimioendocrino (cociente de riesgo, 0,60; IC del 95%, 0,43 a 0,83; P=0,002), con un aumento similar de la supervivencia libre de recaída a distancia (cociente de riesgo, 0,58; IC del 95%, 0,39 a 0,87; P=0,009). El beneficio relativo de la quimioterapia no aumentó a medida que aumentaba la puntuación de recidiva. CONCLUSIONES Entre las mujeres premenopáusicas con uno a tres ganglios linfáticos positivos y una puntuación de recidiva de 25 o inferior, las que recibieron terapia quimioendocrina tuvieron una supervivencia libre de enfermedad invasiva y una supervivencia libre de recaída a distancia más prolongadas que las que recibieron terapia sólo endocrina, mientras que las mujeres posmenopáusicas con características similares no se beneficiaron de la quimioterapia adyuvante.

Abstract

BACKGROUND The recurrence score based on the 21-gene breast-cancer assay has been clinically useful in predicting a chemotherapy benefit in hormone-receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–negative, axillary lymph-node–negative breast cancer. In women with positive lymph-node disease, the role of the recurrence score with respect to predicting a benefit of adjuvant chemotherapy is unclear. METHODS In a prospective trial, we randomly assigned women with hormone-receptor–positive, HER2-negative breast cancer, one to three positive axillary lymph nodes, and a recurrence score of 25 or lower (scores range from 0 to 100, with higher scores indicating a worse prognosis) to endocrine therapy only or to chemotherapy plus endocrine (chemoendocrine) therapy. The primary objective was to determine the effect of chemotherapy on invasive disease–free survival and whether the effect was influenced by the recurrence score. Secondary end points included distant relapse–free survival. RESULTS A total of 5083 women (33.2% premenopausal and 66.8% postmenopausal) underwent randomization, and 5018 participated in the trial. At the prespecified third interim analysis, the chemotherapy benefit with respect to increasing invasive disease–free survival differed according to menopausal status (P=0.008 for the comparison of chemotherapy benefit in premenopausal and postmenopausal participants), and separate prespecified analyses were conducted. Among postmenopausal women, invasive disease–free survival at 5 years was 91.9% in the endocrine-only group and 91.3% in the chemoendocrine group, with no chemotherapy benefit (hazard ratio for invasive disease recurrence, new primary cancer [breast cancer or another type], or death, 1.02; 95% confidence interval [CI], 0.82 to 1.26; P=0.89). Among premenopausal women, invasive disease–free survival at 5 years was 89.0% with endocrine-only therapy and 93.9% with chemoendocrine therapy (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0.43 to 0.83; P=0.002), with a similar increase in distant relapse–free survival (hazard ratio, 0.58; 95% CI, 0.39 to 0.87; P=0.009). The relative chemotherapy benefit did not increase as the recurrence score increased. CONCLUSIONS Among premenopausal women with one to three positive lymph nodes and a recurrence score of 25 or lower, those who received chemoendocrine therapy had longer invasive disease–free survival and distant relapse–free survival than those who received endocrine-only therapy, whereas postmenopausal women with similar characteristics did not benefit from adjuvant chemotherapy.

Resumen

Importancia: Los ensayos prospectivos han demostrado que las tasas de falsos negativos de los ganglios linfáticos centinela (GLC) son inferiores al 10% cuando se extraen 3 o más GLC en pacientes con cáncer de mama clínicamente positivo que se ha convertido en clínicamente negativo con quimioterapia neoadyuvante (NAC). Sin embargo, se desconocen las tasas de recidiva ganglionar en dichas pacientes tratadas sólo con biopsia de GLC (BLC), ya que la disección de los ganglios linfáticos axilares (DGLA) se realizó en todas las pacientes, lo que limita la adopción de este enfoque. Objetivo: Evaluar las tasas de recidiva ganglionar en una cohorte consecutiva de pacientes con cáncer de mama con ganglios clínicamente positivos (cN1) que reciben NAC, seguida de una SLNB negativa mediante una técnica estandarizada, y sin más cirugía axilar. Diseño, entorno y participantes: Desde noviembre de 2013 hasta febrero de 2019, una cohorte de pacientes identificadas consecutivamente con cáncer de mama N1 cT1 a cT3 probado por biopsia y convertido en cN0 por NAC se sometió a SLNB con mapeo de trazador dual y omisión de ALND si se identificaban 3 o más SLN y todos eran patológicamente negativos. Los ganglios metastásicos no se recortaron de forma rutinaria y no se realizó la localización de los ganglios recortados. El estudio se realizó en un único centro oncológico terciario. Intervención: Omisión de ALND en pacientes con cáncer de mama cN1 después de NAC si 3 o más SLN eran patológicamente negativos. Resultado y medidas principales: El resultado primario fue la tasa de recurrencia ganglionar entre las pacientes con cáncer de mama cN1 tratadas con SLNB sola después de NAC. Resultados: De 610 pacientes con cáncer de mama cN1 tratadas con NAC (mediana [IQR] de edad, 49 [40-58] años), 555 (91%) se convirtieron a cN0 y se sometieron a SLNB; 234 (42%) tenían 3 o más SLNs negativos y se sometieron a SLNB solo. La mediana de edad era de 49 años. La mediana del tamaño del tumor era de 3 cm; 144 (62%) eran ERBB2 (antes HER2) positivos, y 43 (18%) eran triples negativos. La mayoría (212 [91%]) recibió NAC con doxorrubicina, 205 (88%) recibieron radioterapia (RT) adyuvante, y 164 (70%) también recibieron RT ganglionar. En una mediana de seguimiento de 40 meses, hubo 1 recidiva ganglionar axilar sincrónica con recidiva local en una paciente que rechazó la RT. Entre los pacientes que recibieron RT (n = 205), no hubo recidivas ganglionares. Conclusiones y relevancia: Este estudio de cohorte encontró que en pacientes con enfermedad cN1 rendida cN0 con NAC, con 3 o más SLNs negativos con SLNB solo, las tasas de recurrencia nodal fueron bajas, sin clipaje nodal de rutina. Estos resultados apoyan potencialmente la omisión de la DGLA en tales pacientes.

Abstract

Importance: Prospective trials have demonstrated sentinel lymph node (SLN) false-negative rates of less than 10% when 3 or more SLNs are retrieved in patients with clinically node-positive breast cancer rendered clinically node-negative with neoadjuvant chemotherapy (NAC). However, rates of nodal recurrence in such patients treated with SLN biopsy (SLNB) alone are unknown because axillary lymph node dissection (ALND) was performed in all patients, limiting adoption of this approach. Objective: To evaluate nodal recurrence rates in a consecutive cohort of patients with clinically node-positive (cN1) breast cancer receiving NAC, followed by a negative SLNB using a standardized technique, and no further axillary surgery. Design, setting, and participants: From November 2013 to February 2019, a cohort of consecutively identified patients with cT1 to cT3 biopsy-proven N1 breast cancer rendered cN0 by NAC underwent SLNB with dual tracer mapping and omission of ALND if 3 or more SLNs were identified and all were pathologically negative. Metastatic nodes were not routinely clipped, and localization of clipped nodes was not performed. The study was performed in a single tertiary cancer center. Intervention: Omission of ALND in patients with cN1 breast cancer after NAC if 3 or more SLNs were pathologically negative. Main outcome and measures: The primary outcome was the rate of nodal recurrence among patients with cN1 breast cancer treated with SLNB alone after NAC. Results: Of 610 patients with cN1 breast cancer treated with NAC (median [IQR] age, 49 [40-58] years), 555 (91%) converted to cN0 and underwent SLNB; 234 (42%) had 3 or more negative SLNs and had SLNB alone. Median age was 49 years. Median tumor size was 3 cm; 144 (62%) were ERBB2 (formerly HER2)-positive, and 43 (18%) were triple negative. Most (212 [91%]) received doxorubicin-based NAC, 205 (88%) received adjuvant radiotherapy (RT), and 164 (70%) also received nodal RT. At a median follow-up of 40 months, there was 1 axillary nodal recurrence synchronous with local recurrence in a patient who refused RT. Among patients who received RT (n = 205), there were no nodal recurrences. Conclusions and relevance: This cohort study found that in patients with cN1 disease rendered cN0 with NAC, with 3 or more negative SLNs with SLNB alone, nodal recurrence rates were low, without routine nodal clipping. These findings potentially support omitting ALND in such patients.

Resumen

Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para identificar estudios que incluyeran a pacientes con un embarazo después del CM (cáncer de mama), la probabilidad de embarazo después del CM, sus resultados reproductivos y la seguridad materna. De 6.462 registros identificados, se incluyeron 39 que incluían a 8.093.401 mujeres de la población general y a 112.840 pacientes con CM, de las cuales 7.505 tuvieron un embarazo después del diagnóstico. Las supervivientes de CM tuvieron una probabilidad significativamente menor de tener un embarazo posterior en comparación con la población general (riesgo relativo, 0,40; IC del 95%, 0,32 a 0,49). Los riesgos de cesárea (OR, 1,14; IC del 95%, 1,04 a 1,25), bajo peso al nacer (OR, 1,50; IC del 95%, 1,31 a 1,73), parto prematuro (OR, 1,45; IC del 95%, 1,11 a 1,88) y bajo peso para la edad gestacional (OR, 1,16; IC del 95%, 1,01 a 1,33) fueron significativamente más elevados en las supervivientes de CM, especialmente en aquellas con exposición previa a quimioterapia, en comparación con la población general. No se observó un riesgo significativamente mayor de anomalías congénitas u otras complicaciones reproductivas. En comparación con las pacientes con CM sin embarazo posterior, las que tuvieron un embarazo tuvieron una mejor supervivencia libre de enfermedad (HR, 0,66; IC del 95%, 0,49 a 0,89) y supervivencia global (HR, 0,56; IC del 95%, 0,45 a 0,68). Se observaron resultados similares después de corregir los posibles factores confundidores e independientemente de las características de la paciente, el tumor y el tratamiento, el resultado del embarazo y el momento del mismo. Estos resultados proporcionan pruebas tranquilizadoras sobre la seguridad de la concepción en las supervivientes de CM. El deseo de embarazo de las pacientes debe considerarse un componente crucial de su plan de supervivencia.

Abstract

A systematic literature review was conducted to identify studies including patients with a pregnancy after BC, likelihood of pregnancy after BC, their reproductive outcomes, and maternal safety. Of 6,462 identified records, 39 were included involving 8,093,401 women from the general population and 112,840 patients with BC of whom 7,505 had a pregnancy after diagnosis. BC survivors were significantly less likely to have a subsequent pregnancy compared with the general population (relative risk, 0.40; 95% CI, 0.32 to 0.49). Risks of caesarean section (OR, 1.14; 95% CI, 1.04 to 1.25), low birth weight (OR, 1.50; 95% CI, 1.31 to 1.73), preterm birth (OR, 1.45; 95% CI, 1.11 to 1.88), and small for gestational age (OR, 1.16; 95% CI, 1.01 to 1.33) were significantly higher in BC survivors, particularly in those with previous chemotherapy exposure, compared with the general population. No significantly increased risk of congenital abnormalities or other reproductive complications were observed. Compared to patients with BC without subsequent pregnancy, those with a pregnancy had better disease-free survival (HR, 0.66; 95% CI, 0.49 to 0.89) and overall survival (HR, 0.56; 95% CI, 0.45 to 0.68). Similar results were observed after correcting for potential confounders and irrespective of patient, tumor, and treatment characteristics, pregnancy outcome, and timing of pregnancy. These results provide reassuring evidence on the safety of conceiving in BC survivors. Patient´s pregnancy desire should be considered a crucial component of their survivorship care plan.

Resumen

Las mujeres tratadas con radioterapia torácica para el cáncer infantil tienen uno de los mayores riesgos de cáncer de mama. No existen modelos que produzcan estimaciones de riesgo del cáncer de mama personalizadas aplicables a esta población. Se ha intentado desarrollar y validar un modelo de predicción del riesgo de cáncer de mama para las supervivientes de cáncer infantil tratadas con radiación torácica, incorporando factores relacionados con el tratamiento, antecedentes familiares y factores reproductivos. Los análisis se basaron en cohortes multinacionales de mujeres supervivientes de un cáncer diagnosticado antes de los 21 años y tratado con radiación torácica. La derivación del modelo se basó en 1.120 participantes del Estudio de Supervivientes de Cáncer Infantil diagnosticados entre 1970 y 1986, con una edad media alcanzada de 42 años (rango 20-64) y 242 con cáncer de mama. La validación del modelo incluyó a 1.027 participantes de tres cohortes, con una mediana de edad de 32 años (rango 20-66) y 105 con cáncer de mama. Las estimaciones de riesgo a diez años oscilaron entre el 2% y el 23% para las mujeres de 30 años (área bajo la curva, 0,63; IC del 95%, 0,50 a 0,73) y entre el 5% y el 34% para las mujeres de 40 años (área bajo la curva, 0,67; IC del 95%, 0,54 a 0,84). Los riesgos más elevados se dieron entre las mujeres premenopáusicas mayores de 40 años tratadas con irradiación utilizando el campo de manto dentro del año siguiente a la menarquia, que tenían un pariente de primer grado con cáncer de mama. La predicción precisa del riesgo puede ayudar a perfeccionar la vigilancia, el asesoramiento y las estrategias preventivas en esta población.

Abstract

Women treated with chest radiation for childhood cancer have one of the highest risks of breast cancer. Models producing personalized breast cancer risk estimates applicable to this population do not exist. We sought to develop and validate a breast cancer risk prediction model for childhood cancer survivors treated with chest radiation incorporating treatment-related factors, family history, and reproductive factors. Analyses were based on multinational cohorts of female 5-year survivors of cancer diagnosed younger than age 21 years and treated with chest radiation. Model derivation was based on 1,120 participants in the Childhood Cancer Survivor Study diagnosed between 1970 and 1986, with median attained age 42 years (range 20-64) and 242 with breast cancer. Model validation included 1,027 participants from three cohorts, with median age 32 years (range 20-66) and 105 with breast cancer. Ten-year risk estimates ranged from 2% to 23% for 30-year-old women (area under the curve, 0.63; 95% CI, 0.50 to 0.73) and from 5% to 34% for 40-year-old women (area under the curve, 0.67; 95% CI, 0.54 to 0.84). The highest risks were among premenopausal women older than age 40 years treated with mantle field radiation within a year of menarche who had a first-degree relative with breast cancer. Accurate risk prediction may aid in refining surveillance, counseling, and preventive strategies in this population.

Resumen

Recomendaciones sobre las mejores estrategias para el manejo quirúrgico y radioterapéutico de la axila en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano. Un Grupo de Trabajo y un Panel de Expertos desarrollaron recomendaciones basadas en la evidencia, informadas por una revisión sistemática de la literatura. Esta directriz respaldó dos recomendaciones de la directriz de la ASCO 2017 para el uso de la biopsia del ganglio linfático centinela en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y amplió esa directriz con recomendaciones para las intervenciones de radioterapia, el momento de la estadificación después de la quimioterapia neoadyuvante (NAC) y las modalidades de mapeo. Los objetivos de esta guía son (1) Determinar qué pacientes con cáncer de mama en fase inicial requieren una estadificación axilar, (2) determinar si está indicado algún tratamiento axilar adicional para las mujeres con cáncer de mama en fase inicial que no recibieron NAC y son ganglio linfático centinela negativo en el momento del diagnóstico, (3) determinar qué estrategia axilar está indicada para las mujeres con cáncer de mama en estadio inicial que no recibieron NAC y que tienen ganglios linfáticos centinela patológicamente positivos en el momento del diagnóstico (tras una presentación clínica con ganglios negativos), (4) determinar qué tratamiento axilar está indicado y cuál es el mejor momento para el tratamiento axilar para las mujeres con cáncer de mama en estadio inicial cuando se utiliza NAC, y (5) determinar cuáles son los mejores métodos para identificar los ganglios centinela.

Abstract

Recommendations about the best strategies for the management and the best timing and treatment (surgical and radiotherapeutic) of the axilla for patients with early-stage breast cancer. A Working Group and Expert Panel developed evidence-based recommendations informed by a systematic review of the literature. This guideline endorsed two recommendations of the ASCO 2017 guideline for the use of sentinel lymph node biopsy in patients with early-stage breast cancer and expanded on that guideline with recommendations for radiotherapy interventions, timing of staging after neoadjuvant chemotherapy (NAC), and mapping modalities. The objectives of this guideline: (1) To determine which patients with early-stage breast cancer require axillary staging, (2) to determine whether any further axillary treatment is indicated for women with early-stage breast cancer who did not receive NAC and are sentinel lymph node-negative at diagnosis, (3) to determine which axillary strategy is indicated for women with early-stage breast cancer who did not receive NAC and are pathologically sentinel lymph node-positive at diagnosis (after a clinically node-negative presentation), (4) to determine what axillary treatment is indicated and what the best timing of axillary treatment for women with early-stage breast cancer is when NAC is used, and (5) to determine which are the best methods for identifying sentinel nodes.

Resumen

Las actualizaciones rápidas de las recomendaciones de la ASCO destacan las revisiones de determinadas recomendaciones de las directrices de la ASCO como respuesta a la aparición de datos nuevos que cambian la práctica. Las actualizaciones rápidas están respaldadas por una revisión de la evidencia y siguen los procesos de desarrollo de las directrices descritos en el Manual de Metodología de las Directrices de la ASCO.

Abstract

Rapid updates to ASCO recommendations highlight revisions to selected ASCO guideline recommendations in response to the emergence of new, practice-changing data. Rapid updates are supported by a review of the evidence and follow the guideline development processes described in the ASCO Guidelines Methodology Manual.

Resumen

La incertidumbre sobre la relación beneficio-riesgo de la irradiación de los ganglios linfáticos regionales condujo a la variación de los protocolos clínicos. Se analizaron los efectos secundarios tardíos tras la irradiación de los ganglios linfáticos mamarios internos y supraclaviculares medios (IM-MS) para mejorar la toma de decisiones compartida. El ensayo multicéntrico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (ClinicalTrials.gov, NCT00002851) asignó aleatoriamente a pacientes con cáncer de mama en estadio I-III con ganglios axilares afectados y/o un tumor primario localizado medialmente. Entre 1996 y 2004, 46 departamentos de 13 países registraron 4004 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 15,7 años. Los datos de seguimiento longitudinal mostraron unas tasas de incidencia acumulada a los 15 años del 2,9% (intervalo de confianza [IC] del 95% = 2,2% a 3,8%) frente al 5,7% (IC del 95% = 4,7% a 6,9%) (P < 0,001) para la fibrosis pulmonar, el 1,1% (IC del 95% = 0,7% a 1,7%) frente al 1. 9% (IC del 95% = 1,3% a 2,6%) (P = 0,07) para la fibrosis cardíaca, y 9,4% (IC del 95% = 8,0% a 10,8%) frente a 11,1% (IC del 95% = 9,6% a 12,7%) (P = 0,04) para cualquier enfermedad cardíaca cuando se trató sin o con irradiación de los ganglios linfáticos con IM-MS. No hubo evidencia de diferencias entre el cáncer de mama del lado izquierdo y el derecho (prueba de Wald χ2 de interacción entre el tratamiento y el lado de la mama, P = 0,33 y P = 0,35, para la fibrosis cardíaca y para cualquier enfermedad cardíaca, respectivamente). Las probabilidades de incidencia acumulada de los efectos secundarios notificados transversalmente con una puntuación de 2 o superior a los 15 años fueron del 0,1% (IC del 95% = 0,0% a 0,5%) frente al 0,8% (IC del 95% = 0,4% a 1,4%) para los pulmonares (P = . 02), 1,8% (IC del 95% = 1,1% a 2,8%) frente a 2,6% (IC del 95% = 1,8% a 3,7%) para los cardíacos (P = 0,15), y 0,0% (IC del 95% no evaluado) frente a 0,1% (IC del 95% = 0,0% a 0,4%) para los esofágicos (P = 0,16), respectivamente. No se observaron diferencias en la incidencia de segundas neoplasias, cáncer de mama contralateral o muertes cardiovasculares. La incidencia de efectos secundarios pulmonares tardíos fue estadísticamente significativa más alta después de la irradiación de los ganglios linfáticos con IM-MS, al igual que algunos de los eventos cardíacos, sin una diferencia entre los tratamientos del lado izquierdo y derecho. Las tasas absolutas y las diferencias fueron muy bajas, sin que aumentara la mortalidad no relacionada con el cáncer de mama, incluso antes de introducir las técnicas de preservación del corazón.

Abstract

Uncertainty about the benefit-risk ratio of regional lymph node irradiation led to variation in clinical protocols. Late side effects after internal mammary and mid-supraclavicular mammary lymph node (IM-MS) irradiation were analyzed to improve shared decision making. The European Organization for Research and Treatment of Cancer multicenter trial (ClinicalTrials.gov, NCT00002851) randomized patients with stage I-III breast cancer with involved axillary nodes and/or a medially located primary tumor. Between 1996 and 2004, 46 departments from 13 countries enrolled 4004 patients. The median follow-up was 15.7 years. Longitudinal follow-up data showed 15-year cumulative incidence rates of 2.9% (95% confidence interval [CI] = 2.2% to 3.8%) vs. 5.7% (95% CI = 4.7% to 6.9%) (P < 0.001) for pulmonary fibrosis, 1.1% (95% CI = 0.7% to 1.7%) vs. 1. 9% (95% CI = 1.3% to 2.6%) (P = 0.07) for cardiac fibrosis, and 9.4% (95% CI = 8.0% to 10.8%) vs. 11.1% (95% CI = 9.6% to 12.7%) (P = 0.04) for any cardiac disease when treated without or with lymph node irradiation with IM-MS. There was no evidence of differences between left- and right-sided breast cancer (Wald χ2 test for interaction between treatment and breast side, P = 0.33 and P = 0.35, for cardiac fibrosis and for any cardiac disease, respectively). The cumulative incidence odds ratios for cross-sectional reported side effects with a score of 2 or higher at 15 years were 0.1% (95% CI = 0.0% to 0.5%) vs. 0.8% (95% CI = 0.4% to 1.4%) for pulmonary (P = . 02), 1.8% (95% CI = 1.1% to 2.8%) vs. 2.6% (95% CI = 1.8% to 3.7%) for cardiac (P = 0.15), and 0.0% (95% CI not evaluated) vs. 0.1% (95% CI = 0.0% to 0.4%) for esophageal (P = 0.16), respectively. No differences were observed in the incidence of second malignancies, contralateral breast cancer, or cardiovascular deaths. The incidence of late pulmonary side effects was statistically significantly higher after lymph node irradiation with IM-MS, as were some of the cardiac events, without a difference between left- and right-sided treatments. Absolute rates and differences were very low, with no increase in non-breast cancer mortality, even before the introduction of heart-sparing techniques.

Resumen

El aumento de las tasas de mastectomía bilateral ha sido más pronunciado en las mujeres jóvenes con cáncer de mama. Pero su asociación con la mejoría de la calidad de vida (QOL) a largo plazo sigue siendo en gran medida desconocida. Se analizaron la calidad de vida y el nivel de satifacción a largo plazo en jóvenes supervivientes de cáncer de mama. Fue un estudio transversal y multicéntrico de una cohorte prospectiva que se llevó a cabo de octubre de 2016 a noviembre de 2017, en hospitales académicos y comunitarios de Norteamérica. Se evaluaron mujeres de 40 años o menos inscriptas en el Estudio de Cáncer de Mama de Mujeres Jóvenes. El análisis de los datos se realizó desde durante un período de 1 a 2 años después de la conclusión del estudio. Se compararon las puntuaciones medias de satisfacción mamaria BREAST-Q y de bienestar físico, psicosocial y sexual según el tipo de cirugía; las puntuaciones BREAST-Q más altas (rango, 0-100) indican una mejor calidad de vida. Los resultados sugieren que el tratamiento local en jóvenes supervivientes de cáncer de mama se asocia de forma persistente con peores puntuaciones en múltiples dominios de la calidad de vida, particularmente entre las tratadas con mastectomía y radioterapia, independientemente de la reconstrucción mamaria. Los factores de estrés socioeconómicos también parecen desempeñar un papel.

Abstract

The increase in bilateral mastectomy rates has been more pronounced in younger women with breast cancer. But its association with long-term quality of life (QOL) improvement remains largely unknown. We analyzed long-term QOL and satifaction level in young breast cancer survivors. This was a cross-sectional, multicenter, prospective cohort study conducted from October 2016 to November 2017 at academic and community hospitals in North America. Women aged 40 years or younger enrolled in the Young Women's Breast Cancer Study were evaluated. Data analysis was performed from over a period of 1 to 2 years after study completion. Mean BREAST-Q breast satisfaction and physical, psychosocial, and sexual well-being scores were compared by type of surgery; higher BREAST-Q scores (range, 0-100) indicate better quality of life. The results suggest that local treatment in young breast cancer survivors is persistently associated with worse scores on multiple domains of quality of life, particularly among those treated with mastectomy and radiation therapy, independent of breast reconstruction. Socioeconomic stressors also appear to play a role.

Resumen

La 17ª Conferencia Internacional de Consenso sobre el Cáncer de Mama de St. Gallen en 2021 se celebró de forma virtual, debido a la pandemia mundial de COVID-19. Más de 3300 participantes tomaron parte en esta importante revisión crítica bianual del "estado del arte" en la atención multidisciplinar del cáncer de mama en fase inicial. Setenta y cuatro panelistas expertos (véase el Apéndice 1) de todos los continentes debatieron y comentaron las preguntas de consenso previamente elaboradas, así como muchas preguntas clave sobre el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial formuladas por el público. El tema de la conferencia de este año fue "Personalizar las terapias locales y sistémicas". Un programa bien organizado de simposios pregrabados, mesas redondas en directo y resultados de las votaciones de los paneles en tiempo real atrajo a una audiencia mundial de miles de personas, lo que refleja el amplio impacto del cáncer de mama en todos los continentes. La plataforma tecnológica interactiva permitió, por primera vez, que los miembros de la audiencia hicieran preguntas directas a los panelistas, y que opinaran con su propio voto sobre varias cuestiones clave del panel. Una de las características de esta reunión fue centrarse en las recomendaciones personalizadas para el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial. Cada vez se reconoce más que el cuidado de una paciente con cáncer de mama depende de características clínicas muy individualizadas, como el estadio en el que se presenta, el subconjunto biológico del cáncer de mama, los factores genéticos que pueden subyacer al riesgo de cáncer de mama, las firmas genómicas que informan de las recomendaciones de tratamiento, el grado de respuesta antes de la cirugía en pacientes que reciben terapia neoadyuvante y las preferencias de las pacientes. Este enfoque personalizado del tratamiento requiere la integración de la atención clínica entre las pacientes y los proveedores de radiología, patología, genética, cirugía, medicina y radioterapia. También requiere una respuesta dinámica por parte de los clínicos, ya que se encuentran con la acumulación de información clínica en el momento del diagnóstico y luego en serie con cada paso del plan de tratamiento y el seguimiento, reflejando las experiencias de los pacientes y la respuesta al tratamiento.

Abstract

The 17th St Gallen International Breast Cancer Consensus Conference in 2021 was held virtually, owing to the global COVID-19 pandemic. More than 3300 participants took part in this important bi-annual critical review of the 'state of the art' in the multidisciplinary care of early-stage breast cancer. Seventy-four expert panelists (see Appendix 1) from all continents discussed and commented on the previously elaborated consensus questions, as well as many key questions on early breast cancer diagnosis and treatment asked by the audience. The theme of this year's conference was 'Customizing local and systemic therapies.' A well-organized program of pre-recorded symposia, live panel discussions and real-time panel voting results drew a worldwide audience of thousands, reflecting the far-reaching impact of breast cancer on every continent. The interactive technology platform allowed, for the first time, audience members to ask direct questions to panelists, and to weigh in with their own vote on several key panel questions. A hallmark of this meeting was to focus on customized recommendations for treatment of early-stage breast cancer. There is increasing recognition that the care of a breast cancer patient depends on highly individualized clinical features, including the stage at presentation, the biological subset of breast cancer, the genetic factors that may underlie breast cancer risk, the genomic signatures that inform treatment recommendations, the extent of response before surgery in patients who receive neoadjuvant therapy, and patient preferences. This customized approach to treatment requires integration of clinical care between patients and radiology, pathology, genetics, and surgical, medical and radiation oncology providers. It also requires a dynamic response from clinicians as they encounter accumulating clinical information at the time of diagnosis and then serially with each step in the treatment plan and follow-up, reflecting patient experiences and treatment response.

Resumen

Aparte de las situaciones de alto riesgo, como la presencia de mutaciones genéticas muy penetrantes, el cribado de la mama suele incluir estrategias de mamografía o tomosíntesis definidas por la edad. Sin embargo, el cribado basado en la edad ignora el abanico de riesgos de cáncer de mama que puede tener cada mujer y es contrario a las ambiciones de la detección precoz personalizada. Aunque la mamografía de cribado reduce la mortalidad por cáncer de mama, se corre el riesgo de que se produzcan daños potencialmente importantes, como el sobrediagnóstico con sobretratamiento y la morbilidad psicológica asociada a los falsos positivos. En el cribado estratificado por riesgo, la evaluación individualizada del riesgo puede informar sobre la intensidad/intervalo del cribado, la edad de inicio, la modalidad de imagen utilizada o incluso la decisión de no realizarlo. Sin embargo, es necesario establecer pruebas claras de sus beneficios y daños. En esta revisión de alcance, los autores resumen las pruebas establecidas y emergentes en relación con varias dependencias críticas para el éxito del cribado mamario estratificado por riesgo: rendimiento del modelo de predicción del riesgo, estudios epidemiológicos, evaluaciones clínicas retrospectivas, evaluaciones económicas de la salud e investigación cualitativa sobre la viabilidad y la aceptabilidad. Los antecedentes familiares, la densidad mamaria o los factores reproductivos no son adecuados por sí solos para estimar con precisión el riesgo, y los modelos de predicción del riesgo incorporan cada vez más combinaciones de parámetros demográficos, clínicos, genéticos y relacionados con las imágenes. Las evaluaciones clínicas del cribado estratificado por riesgo son actualmente limitadas. Las pruebas epidemiológicas son escasas y los ensayos aleatorios no han comenzado hasta los últimos años.

Abstract

Apart from high-risk scenarios such as the presence of highly penetrant genetic mutations, breast screening typically comprises mammography or tomosynthesis strategies defined by age. However, age-based screening ignores the range of breast cancer risks that individual women may possess and is antithetical to the ambitions of personalised early detection. Whilst screening mammography reduces breast cancer mortality, this is at the risk of potentially significant harms including overdiagnosis with overtreatment, and psychological morbidity associated with false positives. In risk-stratified screening, individualised risk assessment may inform screening intensity/interval, starting age, imaging modality used, or even decisions not to screen. However, clear evidence for its benefits and harms needs to be established. In this scoping review, the authors summarise the established and emerging evidence regarding several critical dependencies for successful risk-stratified breast screening: risk prediction model performance, epidemiological studies, retrospective clinical evaluations, health economic evaluations and qualitative research on feasibility and acceptability. Family history, breast density or reproductive factors are not on their own suitable for precisely estimating risk and risk prediction models increasingly incorporate combinations of demographic, clinical, genetic and imaging-related parameters. Clinical evaluations of risk-stratified screening are currently limited. Epidemiological evidence is sparse, and randomised trials only began in recent years.

Resumen

Antecedentes: Los estudios epidemiológicos sobre el linfoma anaplásico de células grandes asociado a implantes mamarios (LACG) se centran en la incidencia y las estimaciones de riesgo. Objetivos: El objetivo de este estudio fue realizar una revisión exhaustiva de la literatura, y proporcionar una estimación precisa de la prevalencia del BIA-ALCL en Europa. Métodos: Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, Web of Science, SCOPUS y Google Scholar para identificar las publicaciones que informan sobre la epidemiología de BIA-ALCL. La investigación se realizó entre noviembre de 2019 y agosto de 2020. La prevalencia europea se evaluó como la relación entre los casos confirmados por patología y las personas portadoras de implantes mamarios. El Comité de Seguridad y Desarrollo de Dispositivos (CDSD) recopiló datos de sociedades nacionales de cirugía plástica, autoridades sanitarias y registros específicos de la enfermedad para calcular el numerador. El denominador se calculó combinando datos demográficos europeos con informes científicos. Resultados: Nuestra investigación identificó 507 artículos: Se excluyeron 106 por no ser relevantes para BIA-ALCL. De los 401 artículos restantes, seleccionamos 35 que hablaban de epidemiología y 12 revisiones. La CDSD informó de 420 casos en Europa, con una prevalencia global de 1:13.745 casos en los 28 estados miembros de la Unión Europea (UE-28). Los países en los que se han implementado medidas específicas para abordar la BIA-ALCL representan el 61% de la población de la UE-28 y notificaron activamente 382 casos con una prevalencia global de 1:9121. Conclusión: Los países en los que se han implementado medidas específicas muestran una mayor prevalencia de BIA-ALCL en comparación con la media europea, lo que sugiere que estos países han mejorado la detección de la afección y han reducido la infradeclaración, lo que afecta al valor del numerador. Otros países deberían adoptar proyecciones basadas en estas medidas para evitar subestimar la extensión de la BIA-ALCL.

Abstract

Background: Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) epidemiologic studies focus on incidence and risk estimates. Objectives: The aim of this study was to perform a thorough literature review, and to provide an accurate estimate of BIA-ALCL prevalence in Europe. Methods: We searched PubMed, Web of Science, SCOPUS, and Google Scholar databases to identify publications reporting BIA-ALCL epidemiology. Research was conducted between November 2019 and August 2020. European prevalence was assessed as the ratio between pathology-confirmed cases and breast implant-bearing individuals. The Committee on Device Safety and Development (CDSD) collected data from national plastic surgery societies, health authorities, and disease-specific registries to calculate the numerator. The denominator was estimated by combining European demographic data with scientific reports. Results: Our research identified 507 articles: 106 were excluded for not being relevant to BIA-ALCL. From the remaining 401 articles, we selected 35 that discussed epidemiology and 12 reviews. The CDSD reported 420 cases in Europe, with an overall prevalence of 1:13,745 cases in the 28 member states of the European Union (EU-28). Countries where specific measures have been implemented to tackle BIA-ALCL account for 61% of the EU-28 population and actively reported 382 cases with an overall prevalence of 1:9121. Conclusion: Countries where specific measures have been implemented show a higher prevalence of BIA-ALCL compared with the European mean, suggesting that these countries have improved the detection of the condition and reduced underreporting, which affects the numerator value. Other nations should adopt projections based on these measures to avoid underestimating how widespread BIA-ALCL is.

Resumen

Antecedentes: El papel de la radioterapia (RT) después de la cirugía de conservación de la mama (BCS) en el carcinoma ductal in situ (DCIS) sigue siendo controvertido. Los ensayos no han identificado una cohorte de bajo riesgo, basada en las características clinicopatológicas, que no se beneficie de la RT. Se ha desarrollado y validado una bioseñal (DCISionRT®) que evalúa el riesgo de recurrencia. Se evaluó el impacto de DCISionRT en las recomendaciones de los médicos para la RT adyuvante. Métodos: El estudio PREDICT es un registro prospectivo, multiinstitucional y observacional en el que las pacientes se sometieron a la prueba DCISionRT. El objetivo principal era identificar el porcentaje de pacientes en los que la prueba condujo a un cambio en las recomendaciones de RT. Resultados: En total, se incluyeron 539 mujeres en este estudio. Antes de la prueba DCISionRT, se recomendó la RT al 69% de las pacientes; sin embargo, después de la prueba, se modificó la recomendación de RT para el 42% de las pacientes en comparación con la recomendación anterior a la prueba; el porcentaje de mujeres a las que se recomendó la RT disminuyó en un 20%. En el caso de las mujeres a las que inicialmente se les recomendó no recibir RT antes de la prueba, al 35% se les cambió la recomendación para añadir RT después de la prueba, mientras que después de la prueba, al 46% de las pacientes se les cambió la recomendación para omitir la RT después de una recomendación inicial de RT. Cuando se considera junto con otros factores clinicopatológicos, el grupo de riesgo de puntuación DCISionRT elevada (DS > 3) tuvo la asociación más fuerte con una recomendación de RT (odds ratio 43,4) en comparación con la edad, el grado, el tamaño, el estado de los márgenes y otros factores. Conclusiones: El DCISionRT proporcionó información que cambió significativamente las recomendaciones de añadir u omitir la RT. En comparación con las características clinicopatológicas tradicionales utilizadas para determinar las recomendaciones a favor o en contra de la RT, el factor más fuertemente asociado con las recomendaciones de RT fue el resultado de la DCISionRT, siendo otros factores de importancia la preferencia del paciente, el tamaño del tumor y el grado.

Abstract

Background: The role of radiation therapy (RT) following breast-conserving surgery (BCS) in ductal carcinoma in situ (DCIS) remains controversial. Trials have not identified a low-risk cohort, based on clinicopathologic features, who do not benefit from RT. A biosignature (DCISionRT®) that evaluates recurrence risk has been developed and validated. We evaluated the impact of DCISionRT on clinicians' recommendations for adjuvant RT. Methods: The PREDICT study is a prospective, multi-institutional, observational registry in which patients underwent DCISionRT testing. The primary endpoint was to identify the percentage of patients where testing led to a change in RT recommendations. Results: Overall, 539 women were included in this study. Pre DCISionRT testing, RT was recommended to 69% of patients; however, post-testing, a change in the RT recommendation was made for 42% of patients compared with the pre-testing recommendation; the percentage of women who were recommended RT decreased by 20%. For women initially recommended not to receive an RT pre-test, 35% had their recommendation changed to add RT following testing, while post-test, 46% of patients had their recommendation changed to omit RT after an initial recommendation for RT. When considered in conjunction with other clinicopathologic factors, the elevated DCISionRT score risk group (DS > 3) had the strongest association with an RT recommendation (odds ratio 43.4) compared with age, grade, size, margin status, and other factors. Conclusions: DCISionRT provided information that significantly changed the recommendations to add or omit RT. Compared with traditional clinicopathologic features used to determine recommendations for or against RT, the factor most strongly associated with RT recommendations was the DCISionRT result, with other factors of importance being patient preference, tumor size, and grade.

Resumen

Antecedentes Existen pocos datos de ensayos clínicos que describan las características y el rendimiento de la RM preoperatoria en la evaluación del carcinoma ductal in situ (CDIS) detectado por mamografía. El objetivo es informar sobre las características cualitativas de la RM del CDIS, el rendimiento de la RM en la identificación de la enfermedad adicional y las asociaciones de las características de la imagen con los resultados patológicos, genómicos y quirúrgicos del ensayo E4112 del Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network (ECOG-ACRIN). Materiales y métodos Los análisis secundarios de un ensayo clínico prospectivo multicéntrico del Grupo de Investigación del Cáncer ECOG-ACRIN incluyeron a mujeres con CDIS diagnosticadas con técnicas de imagen convencionales (mamografía y US), confirmadas mediante biopsia con aguja gruesa (BNC), e inscritas entre marzo de 2015 y abril de 2016 que eran candidatas a la escisión local amplia (EGL) sobre la base de los resultados de la imagen convencional y el examen clínico. Se registraron las características de la RM del CDIS y las características patológicas de la BNC y la escisión. Cada mujer sin actualización invasiva del CDIS índice en la WLE recibió una puntuación de CDIS de 12 genes. Se calcularon las métricas de rendimiento de la RM. Se estimaron las asociaciones de las características de imagen con la mejora invasiva, la puntuación dicotomizada del CDIS (<39 frente a ≥39) y el éxito de la LEB en análisis uni y multivariables. Resultados Entre 339 mujeres (edad media, 60 años; rango intercuartil, 51-66 años), la mayoría de los casos de CDIS mostraron realce no masivo (NME) (195 de 339 [58%]) en las exploraciones de RM con un tamaño medio mayor que en las mamografías (19 mm frente a 12 mm; P < 0,001). El valor predictivo positivo de las BNCs por RM fue del 32% (21 de 66) (IC 95%: 22, 44), lo que supuso una tasa adicional de detección de cáncer del 6,2% (21 de 339) (IC 95%: 4,1, 9,3). La tasa de falsos positivos de la RM fue del 14,2% (45 de 318) (IC del 95%: 10,7, 18,4). Ninguna de las características de imagen se asoció con la actualización invasiva o la puntuación del CDIS (P = 0,05 a P = 0,95). El tamaño más pequeño y la distribución focal de la NME en la RM se relacionaron con el éxito de la WLE única (P < 0,001). Conclusión La IRM preoperatoria representó el carcinoma ductal in situ (CDIS) diagnosticado con imágenes convencionales más comúnmente como realce no masivo, con una extensión mediana mayor que la de la mamografía, y una tasa de detección de cáncer adicional del 6,2%. Las características de la RM de este subconjunto de CDIS no permitieron predecir los resultados patológicos o genómicos.

Abstract

Background There are limited data from clinical trials describing preoperative MRI features and performance in the evaluation of mammographically detected ductal carcinoma in situ (DCIS). Purpose To report qualitative MRI features of DCIS, MRI performance in the identification of additional disease, and associations of imaging features with pathologic, genomic, and surgical outcomes from the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network (ECOG-ACRIN) E4112 trial. Materials and Methods Secondary analyses of a multicenter prospective clinical trial from the ECOG-ACRIN Cancer Research Group included women with DCIS diagnosed with conventional imaging techniques (mammography and US), confirmed via core-needle biopsy (CNB), and enrolled between March 2015 and April 2016 who were candidates for wide local excision (WLE) based on conventional imaging and clinical examination results. DCIS MRI features and pathologic features from CNB and excision were recorded. Each woman without invasive upgrade of the index DCIS at WLE received a 12-gene DCIS score. MRI performance metrics were calculated. Associations of imaging features with invasive upgrade, dichotomized DCIS score (<39 vs ≥39), and single WLE success were estimated in uni- and multivariable analyses. Results Among 339 women (median age, 60 years; interquartile range, 51-66 years), most DCIS cases showed nonmass enhancement (NME) (195 of 339 [58%]) on MRI scans with larger median size than on mammograms (19 mm vs 12 mm; P < .001). Positive predictive value of MRI-prompted CNBs was 32% (21 of 66) (95% CI: 22, 44), yielding an additional cancer detection rate of 6.2% (21 of 339) (95% CI: 4.1, 9.3). MRI false-positive rate was 14.2% (45 of 318) (95% CI: 10.7, 18.4). No imaging features were associated with invasive upgrade or DCIS score (P = .05 to P = .95). Smaller size and focal NME distribution at MRI were linked to single WLE success (P < .001). Conclusion Preoperative MRI depicted ductal carcinoma in situ (DCIS) diagnosed with conventional imaging most commonly as nonmass enhancement, with larger median span than mammography, and additional cancer detection rate of 6.2%. MRI features of this subset of DCIS did not enable prediction of pathologic or genomic outcomes.

Resumen

Antecedentes: El beneficio de ampliar el tratamiento con inhibidores de la aromatasa más allá de 5 años en el contexto de los inhibidores de la aromatasa anteriores sigue siendo controvertido. Nuestro objetivo es comparar la terapia extendida con letrozol durante 5 años frente a la duración estándar de 2-3 años de letrozol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama que ya han recibido 2-3 años de tamoxifeno. Métodos: Este ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y de fase 3 se realizó en 69 hospitales de Italia. Las mujeres eran elegibles si eran posmenopáusicas en el momento de entrar en el estudio, tenían un cáncer de mama invasivo con receptores hormonales positivos en estadio I-III histológicamente probado y operable, habían recibido terapia adyuvante con tamoxifeno durante al menos 2 años pero no más de 3 años y 3 meses, no tenían signos de recurrencia de la enfermedad y tenían un estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de 2 o inferior. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (1:1) a recibir 2-3 años (grupo de control) o 5 años (grupo ampliado) de letrozol (2-5 mg por vía oral una vez al día). La aleatorización, con estratificación por centros, con bloques permutados de tamaño 12, se realizó con un sistema centralizado, interactivo y basado en Internet que generó aleatoriamente la asignación del tratamiento. Los participantes y los investigadores no estaban enmascarados para la asignación del tratamiento. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva en la población por intención de tratar. El análisis de seguridad se realizó para los pacientes que recibieron al menos 1 mes de tratamiento del estudio. Este ensayo se registró en EudraCT, 2005-001212-44, y en ClinicalTrials.gov, NCT01064635. Resultados: Entre el 1 de agosto de 2005 y el 24 de octubre de 2010, se inscribieron 2056 pacientes y se asignaron aleatoriamente a recibir letrozol durante 2-3 años (n=1030; grupo de control) o durante 5 años (n=1026; grupo ampliado). Tras una mediana de seguimiento de 11-7 años (IQR 9-5-13-1), se produjeron eventos de supervivencia libre de enfermedad en 262 (25-4%) de 1030 pacientes en el grupo de control y 212 (20-7%) de 1026 en el grupo ampliado. La supervivencia libre de enfermedad a los 12 años fue del 62% (IC 95%: 57-66) en el grupo de control y del 67% (62-71) en el grupo ampliado (cociente de riesgos 0-78, IC 95%: 0-65-0-93; p=0-0064). Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 más frecuentes fueron artralgia (22 [2-2%] de 983 pacientes en el grupo de control frente a 29 [3-0%] de 977 en el grupo ampliado) y mialgia (siete [0-7%] frente a nueve [0-9%]). Hubo tres (0-3%) acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en el grupo de control y ocho (0-8%) en el grupo ampliado. No se observaron muertes relacionadas con efectos tóxicos. Interpretación: En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron 2-3 años de tamoxifeno, el tratamiento ampliado con 5 años de letrozol dio lugar a una mejora significativa de la supervivencia libre de enfermedad en comparación con los 2-3 años estándar de letrozol. El tratamiento endocrino secuencial con tamoxifeno durante 2-3 años seguido de letrozol durante 5 años debería considerarse como uno de los tratamientos endocrinos estándar óptimos para las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

Abstract

Background: The benefit of extending aromatase inhibitor therapy beyond 5 years in the context of previous aromatase inhibitors remains controversial. We aimed to compare extended therapy with letrozole for 5 years versus the standard duration of 2-3 years of letrozole in postmenopausal patients with breast cancer who have already received 2-3 years of tamoxifen. Methods: This multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial was done at 69 hospitals in Italy. Women were eligible if they were postmenopausal at the time of study entry, had stage I-III histologically proven and operable invasive hormone receptor-positive breast cancer, had received adjuvant tamoxifen therapy for at least 2 years but no longer than 3 years and 3 months, had no signs of disease recurrence, and had an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2 or lower. Patients were randomly assigned (1:1) to receive 2-3 years (control group) or 5 years (extended group) of letrozole (2·5 mg orally once a day). Randomisation, with stratification by centre, with permuted blocks of size 12, was done with a centralised, interactive, internet-based system that randomly generated the treatment allocation. Participants and investigators were not masked to treatment assignment. The primary endpoint was invasive disease-free survival in the intention-to-treat population. Safety analysis was done for patients who received at least 1 month of study treatment. This trial was registered with EudraCT, 2005-001212-44, and ClinicalTrials.gov, NCT01064635. Findings: Between Aug 1, 2005, and Oct 24, 2010, 2056 patients were enrolled and randomly assigned to receive letrozole for 2-3 years (n=1030; control group) or for 5 years (n=1026; extended group). After a median follow-up of 11·7 years (IQR 9·5-13·1), disease-free survival events occurred in 262 (25·4%) of 1030 patients in the control group and 212 (20·7%) of 1026 in the extended group. 12-year disease-free survival was 62% (95% CI 57-66) in the control group and 67% (62-71) in the extended group (hazard ratio 0·78, 95% CI 0·65-0·93; p=0·0064). The most common grade 3 and 4 adverse events were arthralgia (22 [2·2%] of 983 patients in the control group vs 29 [3·0%] of 977 in the extended group) and myalgia (seven [0·7%] vs nine [0·9%]). There were three (0·3%) serious treatment-related adverse events in the control group and eight (0·8%) in the extended group. No deaths related to toxic effects were observed. Interpretation: In postmenopausal patients with breast cancer who received 2-3 years of tamoxifen, extended treatment with 5 years of letrozole resulted in a significant improvement in disease-free survival compared with the standard 2-3 years of letrozole. Sequential endocrine therapy with tamoxifen for 2-3 years followed by letrozole for 5 years should be considered as one of the optimal standard endocrine treatments for postmenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer.