Resumen

Antecedentes: Los ensayos anteriores mostraron una actividad antitumoral prometedora y un perfil de seguridad aceptable asociados a pembrolizumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano. No está claro si la adición de pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante aumentaría significativamente el porcentaje de pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano que tienen una respuesta patológica completa (definida como ausencia de cáncer invasivo en la mama y ganglios negativos) en la cirugía definitiva. Métodos: En este ensayo de fase 3, asignamos al azar (en una proporción de 2: 1) a pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II o estadio III no tratado previamente a recibir una terapia neoadyuvante con cuatro ciclos de pembrolizumab (a una dosis de 200 mg) cada 3 semanas más paclitaxel y carboplatino (784 pacientes; el grupo de quimioterapia con pembrolizumab) o placebo cada 3 semanas más paclitaxel y carboplatino (390 pacientes; el grupo de quimioterapia con placebo); los dos grupos recibieron después otros cuatro ciclos de pembrolizumab o placebo, y ambos grupos recibieron doxorrubicina-ciclofosfamida o epirubicina-ciclofosfamida. Tras la cirugía definitiva, los pacientes recibieron pembrolizumab o placebo adyuvante cada 3 semanas durante un máximo de nueve ciclos. Los criterios de valoración primarios fueron la respuesta patológica completa en el momento de la cirugía definitiva y la supervivencia libre de eventos en la población por intención de tratar. Resultados: En el primer análisis intermedio, entre los primeros 602 pacientes que se sometieron a la aleatorización, el porcentaje de pacientes con una respuesta patológica completa fue del 64,8% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 59,9 a 69,5) en el grupo de pembrolizumab-quimioterapia y del 51,2% (IC del 95%, 44,1 a 58,3) en el grupo de placebo-quimioterapia (diferencia de tratamiento estimada, 13,6 puntos porcentuales; IC del 95%, 5,4 a 21,8; P<0,001). Después de una mediana de seguimiento de 15,5 meses (rango, 2,7 a 25,0), 58 de 784 pacientes (7,4%) en el grupo de pembrolizumab-quimioterapia y 46 de 390 pacientes (11,8%) en el grupo de placebo-quimioterapia tuvieron una progresión de la enfermedad que impidió la cirugía definitiva, tuvieron una recidiva local o a distancia o un segundo tumor primario, o murieron por cualquier causa (cociente de riesgo, 0,63; IC del 95%, 0,43 a 0,93). En todas las fases de tratamiento, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior fue del 78,0% en el grupo de quimioterapia con pembrolizumab y del 73,0% en el grupo de quimioterapia con placebo, incluyendo la muerte en el 0,4% (3 pacientes) y el 0,3% (1 paciente), respectivamente. Conclusiones: Entre las pacientes con cáncer de mama triple negativo temprano, el porcentaje con una respuesta patológica completa fue significativamente mayor entre las que recibieron pembrolizumab más quimioterapia neoadyuvante que entre las que recibieron placebo más quimioterapia neoadyuvante.

Abstract

Background: Previous trials showed promising antitumor activity and an acceptable safety profile associated with pembrolizumab in patients with early triple-negative breast cancer. Whether the addition of pembrolizumab to neoadjuvant chemotherapy would significantly increase the percentage of patients with early triple-negative breast cancer who have a pathological complete response (defined as no invasive cancer in the breast and negative nodes) at definitive surgery is unclear. Methods: In this phase 3 trial, we randomly assigned (in a 2:1 ratio) patients with previously untreated stage II or stage III triple-negative breast cancer to receive neoadjuvant therapy with four cycles of pembrolizumab (at a dose of 200 mg) every 3 weeks plus paclitaxel and carboplatin (784 patients; the pembrolizumab-chemotherapy group) or placebo every 3 weeks plus paclitaxel and carboplatin (390 patients; the placebo-chemotherapy group); the two groups then received an additional four cycles of pembrolizumab or placebo, and both groups received doxorubicin-cyclophosphamide or epirubicin-cyclophosphamide. After definitive surgery, the patients received adjuvant pembrolizumab or placebo every 3 weeks for up to nine cycles. The primary end points were a pathological complete response at the time of definitive surgery and event-free survival in the intention-to-treat population. Results: At the first interim analysis, among the first 602 patients who underwent randomization, the percentage of patients with a pathological complete response was 64.8% (95% confidence interval [CI], 59.9 to 69.5) in the pembrolizumab-chemotherapy group and 51.2% (95% CI, 44.1 to 58.3) in the placebo-chemotherapy group (estimated treatment difference, 13.6 percentage points; 95% CI, 5.4 to 21.8; P<0.001). After a median follow-up of 15.5 months (range, 2.7 to 25.0), 58 of 784 patients (7.4%) in the pembrolizumab-chemotherapy group and 46 of 390 patients (11.8%) in the placebo-chemotherapy group had disease progression that precluded definitive surgery, had local or distant recurrence or a second primary tumor, or died from any cause (hazard ratio, 0.63; 95% CI, 0.43 to 0.93). Across all treatment phases, the incidence of treatment-related adverse events of grade 3 or higher was 78.0% in the pembrolizumab-chemotherapy group and 73.0% in the placebo-chemotherapy group, including death in 0.4% (3 patients) and 0.3% (1 patient), respectively. Conclusions: Among patients with early triple-negative breast cancer, the percentage with a pathological complete response was significantly higher among those who received pembrolizumab plus neoadjuvant chemotherapy than among those who received placebo plus neoadjuvant chemotherapy.

Resumen

Objetivo: Los estudios unicéntricos han demostrado que la resección de los márgenes de afeitado de la cavidad (CSM) reduce a la mitad la tasa de márgenes positivos y de reexcisión en pacientes con cáncer de mama sometidas a mastectomía parcial (MP). Se trató de determinar si estos hallazgos se podían generalizar en otros ámbitos de la práctica. Métodos: En este ensayo controlado aleatorio multicéntrico que tuvo lugar en 9 centros de los Estados Unidos, las pacientes con cáncer de mama en estadio 0-III sometidas a MP fueron asignadas aleatoriamente para someterse a la resección de la MSC (grupo "afeitado") o no (grupo "no afeitado"). La aleatorización se realizó de forma intraoperatoria, después de que el cirujano hubiera completado su MP estándar. Las medidas de resultado primarias fueron las tasas de márgenes positivos y de reexcisión. Resultados: Entre el 28 de julio de 2016 y el 13 de abril de 2018, se inscribieron 400 pacientes en este ensayo. Cuatro pacientes (2 en cada brazo) no cumplieron los criterios de inclusión después de la aleatorización, dejando 396 pacientes para el análisis: 196 en el grupo "shave" y 200 al grupo "no shave". La mediana de edad de los pacientes fue de 65 años (rango: 29-94). Los grupos estaban bien emparejados al inicio en cuanto a factores demográficos y clinicopatológicos. Antes de la aleatorización, las tasas de márgenes positivos eran similares en los grupos "con afeitado" y "sin afeitado" (76/196 (38,8%) frente a 72/200 (36,0%), respectivamente, P = 0,604). Después de la aleatorización, las del grupo "shave" tenían una probabilidad significativamente menor que las del grupo "no shave" de tener márgenes positivos (19/196 (9,7%) frente a 72/200 (36,0%), P < 0,001), y de requerir una reexcisión o mastectomía para la eliminación de los márgenes (17/196 (8,7%) frente a 47/200 (23,5%), P < 0,001). Conclusión: La resección del MSC reduce significativamente las tasas de márgenes positivos y de reexcisión en las pacientes sometidas a MP.

Abstract

Objective: Single-center studies have demonstrated that resection of cavity shave margins (CSM) halves the rate of positive margins and re-excision in breast cancer patients undergoing partial mastectomy (PM). We sought to determine if these findings were externally generalizable across practice settings. Methods: In this multicenter randomized controlled trial occurring in 9 centers across the United States, stage 0-III breast cancer patients undergoing PM were randomly assigned to either have resection of CSM ("shave" group) or not ("no shave" group). Randomization occurred intraoperatively, after the surgeon had completed their standard PM. Primary outcome measures were positive margin and re-excision rates. Results: Between July 28, 2016 and April 13, 2018, 400 patients were enrolled in this trial. Four patients (2 in each arm) did not meet inclusion criteria after randomization, leaving 396 patients for analysis: 196 in the "shave" group and 200 to the "no shave" group. Median patient age was 65 years (range; 29-94). Groups were well matched at baseline for demographic and clinicopathologic factors. Prior to randomization, positive margin rates were similar in the "shave" and "no shave" groups (76/196 (38.8%) vs. 72/200 (36.0%), respectively, P = 0.604). After randomization, those in the "shave" group were significantly less likely than those in the "no shave" group to have positive margins (19/196 (9.7%) vs. 72/200 (36.0%), P < 0.001), and to require re-excision or mastectomy for margin clearance (17/196 (8.7%) vs. 47/200 (23.5%), P < 0.001). Conclusion: Resection of CSM significantly reduces positive margin and re-excision rates in patients undergoing PM.

Resumen

Antecedentes: El valor añadido de la cirugía en pacientes con cáncer de mama con respuesta patológica completa (pCR) después de la terapia sistémica neoadyuvante (NST) es incierto. Sin embargo, la precisión de las imágenes que identifican la RPC para omitir la cirugía es insuficiente. Se investigó la exactitud de las biopsias guiadas por ultrasonido para identificar la RCP de la mama (ypT0) después del tratamiento sistémico neoadyuvante en pacientes con respuesta radiológica parcial (rPR) o completa (rCR) en la RM. Métodos: Realizamos un estudio multicéntrico y prospectivo de un solo brazo en tres hospitales holandeses. Se inscribieron pacientes con cáncer de mama T1-4(N0 o N +) con RMN rPR y realce ≤ 2,0 cm o RMN rCR después de NST. Se obtuvieron ocho biopsias centrales 14-G guiadas por ecografía en el quirófano antes de la cirugía cerca del marcador colocado centralmente en la zona del tumor en el momento del diagnóstico (no se intentó retirar el marcador), y se compararon con la muestra quirúrgica de la mama. El resultado primario fue la tasa de falsos negativos (FNR). Resultados: Entre abril de 2016 y junio de 2019, 202 pacientes cumplieron los criterios de elegibilidad. Se obtuvieron biopsias prequirúrgicas en 167 pacientes, de las cuales 136 tenían rCR y 31 tenían rPR en la RM. Cuarenta y tres (26%) tumores eran receptores hormonales (HR)-positivos/HER2-negativos, 64 (38%) eran HER2-positivos y 60 (36%) eran triple-negativos. Ochenta y nueve pacientes tuvieron pCR (53%; IC del 95%: 45-61) y 78 tuvieron enfermedad residual. Las biopsias fueron falsas negativas en 29 (37%; IC del 95%: 27-49) de 78 pacientes. La multivariable asociada a las biopsias falsas-negativas fue la rCR (FNR 47%; OR 9,81, IC 95% 1,72-55,89; p = 0,01); se observó una tendencia para los tumores RH-negativos (FNR 71% en los tumores HER2-positivos y 55% en los triples-negativos; OR 4. 55, IC 95% 0,95-21,73; p = 0,058) y lesiones patológicas más pequeñas (6 mm vs 15 mm; OR 0,93, IC 95% 0,87-1,00; p = 0,051). Conclusión: El ensayo MICRA demostró que las biopsias centrales guiadas por ecografía no son lo suficientemente precisas para identificar la RPC de la mama en pacientes con buena respuesta en la RM tras la NST. Por lo tanto, no se puede omitir con seguridad la cirugía mamaria basándose en los resultados de las biopsias centrales en estas pacientes.

Abstract

Background: The added value of surgery in breast cancer patients with pathological complete response (pCR) after neoadjuvant systemic therapy (NST) is uncertain. The accuracy of imaging identifying pCR for omission of surgery, however, is insufficient. We investigated the accuracy of ultrasound-guided biopsies identifying breast pCR (ypT0) after NST in patients with radiological partial (rPR) or complete response (rCR) on MRI. Methods: We performed a multicenter, prospective single-arm study in three Dutch hospitals. Patients with T1-4(N0 or N +) breast cancer with MRI rPR and enhancement ≤ 2.0 cm or MRI rCR after NST were enrolled. Eight ultrasound-guided 14-G core biopsies were obtained in the operating room before surgery close to the marker placed centrally in the tumor area at diagnosis (no attempt was made to remove the marker), and compared with the surgical specimen of the breast. Primary outcome was the false-negative rate (FNR). Results: Between April 2016 and June 2019, 202 patients fulfilled eligibility criteria. Pre-surgical biopsies were obtained in 167 patients, of whom 136 had rCR and 31 had rPR on MRI. Forty-three (26%) tumors were hormone receptor (HR)-positive/HER2-negative, 64 (38%) were HER2-positive, and 60 (36%) were triple-negative. Eighty-nine patients had pCR (53%; 95% CI 45-61) and 78 had residual disease. Biopsies were false-negative in 29 (37%; 95% CI 27-49) of 78 patients. The multivariable associated with false-negative biopsies was rCR (FNR 47%; OR 9.81, 95% CI 1.72-55.89; p = 0.01); a trend was observed for HR-negative tumors (FNR 71% in HER2-positive and 55% in triple-negative tumors; OR 4.55, 95% CI 0.95-21.73; p = 0.058) and smaller pathological lesions (6 mm vs 15 mm; OR 0.93, 95% CI 0.87-1.00; p = 0.051). Conclusion: The MICRA trial showed that ultrasound-guided core biopsies are not accurate enough to identify breast pCR in patients with good response on MRI after NST. Therefore, breast surgery cannot safely be omitted relying on the results of core biopsies in these patients.

Resumen

Antecedentes: Aunque las tasas de mastectomías con preservación total de la piel (preservación del pezón) están aumentando, la seguridad oncológica de este procedimiento no se ha evaluado en el carcinoma lobular invasivo (CIL). El CIL es el segundo tipo más común de cáncer de mama, y su patrón de crecimiento difuso y las altas tasas de márgenes positivos aumentan potencialmente el riesgo de malos resultados de una resección quirúrgica menos extensa. Métodos: Comparamos el tiempo hasta la recidiva local y las tasas de márgenes positivos en una cohorte de 300 pacientes con ILC sometidas a mastectomía total con preservación de la piel (TSSM), mastectomía con preservación de la piel o mastectomía simple entre los años 2000-2020. Los datos se obtuvieron de una base de datos institucional mantenida prospectivamente y se analizaron utilizando estadísticas univariantes, la prueba de rango logarítmico y modelos multivariantes de riesgos proporcionales de Cox. Resultados: De 300 casos, el tipo de mastectomía fue TSSM en 119 (39,7%), mastectomía con preservación de la piel en 52 (17,3%) y mastectomía simple en 129 (43%). La tasa de TSSM aumentó significativamente con el tiempo (p < 0,001) y se asoció con una edad más joven en el momento del diagnóstico (p = 0,0007). No hubo diferencias en el tiempo hasta la recidiva local en el análisis univariante y multivariante, ni diferencias en las tasas de márgenes positivos por tipo de mastectomía. Los factores significativamente asociados con una menor supervivencia libre de recidiva local fueron un mayor estadio y grado del tumor. Conclusiones: La TSSM puede ofrecerse con seguridad a las pacientes con CIL, a pesar del patrón de crecimiento difuso que se observa en este tipo de tumor.

Abstract

Background: Although rates of total skin-sparing (nipple-sparing) mastectomies are increasing, the oncologic safety of this procedure has not been evaluated in invasive lobular carcinoma (ILC). ILC is the second most common type of breast cancer, and its diffuse growth pattern and high positive margin rates potentially increase the risk of poor outcomes from less extensive surgical resection. Methods: We compared time to local recurrence and positive margin rates in a cohort of 300 patients with ILC undergoing either total skin-sparing mastectomy (TSSM), skin-sparing mastectomy, or simple mastectomy between the years 2000-2020. Data were obtained from a prospectively maintained institutional database and were analyzed by using univariate statistics, the log-rank test, and multivariate Cox proportional hazards models. Results: Of 300 cases, mastectomy type was TSSM in 119 (39.7%), skin-sparing mastectomy in 52 (17.3%), and simple mastectomy in 129 (43%). The rate of TSSM increased significantly with time (p < 0.001) and was associated with younger age at diagnosis (p = 0.0007). There was no difference in time to local recurrence on univariate and multivariate analysis, nor difference in positive margin rates by mastectomy type. Factors significantly associated with shorter local recurrence-free survival were higher tumor stage and tumor grade. Conclusions: TSSM can be safely offered to patients with ILC, despite the diffuse growth pattern seen in this tumor type.

Resumen

Antecedentes: El seroma es una complicación común después de la mastectomía, con una incidencia del 3% al 85%. El seroma se asocia con dolor, retraso en la cicatrización de la herida y visitas ambulatorias adicionales, lo que puede llevar a la aspiración repetida del seroma o incluso a intervenciones quirúrgicas. El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de la fijación del colgajo mediante suturas o pegamento tisular en la prevención de la formación de seromas y sus secuelas. Métodos: Entre junio de 2014 y julio de 2018, 339 pacientes con indicación de mastectomía o mastectomía radical modificada se inscribieron en este ensayo controlado aleatorio en los Países Bajos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres brazos siguientes: cierre convencional de la herida (CON, n = 115), fijación del colgajo mediante suturas (FFS, n = 111) o fijación del colgajo mediante pegamento tisular (FFG, n = 113). El resultado primario fue la necesidad de aspirar un seroma. Los resultados secundarios fueron las visitas adicionales al departamento de pacientes externos, la infección del sitio quirúrgico, la función y la movilidad del hombro, la cosmética, la reducción de la piel y las puntuaciones de dolor postoperatorio. Resultados: La fijación del colgajo después de la mastectomía conduce a menos aspiraciones de seroma que el cierre convencional de la herida (CON 17,5% vs FFS 7,3% vs FFG 10,8%; p = 0,057), con una diferencia significativa entre la fijación del colgajo con suturas y el cierre convencional de la herida (odds ratio [OR], 0,37; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,16-0,89; p = 0,025). La fijación del colgajo no tiene un efecto negativo significativo sobre las infecciones del sitio quirúrgico, la función y la movilidad del hombro, la cosmética, el adelgazamiento de la piel o el dolor postoperatorio. Conclusión: La fijación del colgajo mediante suturas conlleva una reducción significativa de las aspiraciones de seromas posmastectomía. Los autores aconsejan encarecidamente a los cirujanos que utilicen suturas para la fijación del colgajo en las pacientes sometidas a mastectomía. (ClinicalTrials.gov nº NCT03305757). Prerregistro: El ensayo se registró después de la inscripción del primer participante. Sin embargo, no existe una explicación específica para ello, salvo que a lo largo de los años se ha dado más importancia al registro central de los ensayos. Nuestro equipo de investigación puede asegurar que después de la inscripción del primer participante, no se realizaron cambios en el ensayo, el plan de análisis y/o el diseño del estudio.

Abstract

Background: Seroma is a common complication after mastectomy, with an incidence of 3% to 85%. Seroma is associated with pain, delayed wound healing, and additional outpatient clinic visits, leading potentially to repeated seroma aspiration or even surgical interventions. This study aimed to assess the effect of flap fixation using sutures or tissue glue in preventing seroma formation and its sequelae. Methods: Between June 2014 and July 2018, 339 patients with an indication for mastectomy or modified radical mastectomy were enrolled in this randomized controlled trial in the Netherlands. Patients were randomly allocated to one of the three following arms: conventional wound closure (CON, n = 115), flap fixation using sutures (FFS, n = 111) or flap fixation using tissue glue (FFG, n = 113). The primary outcome was the need for seroma aspiration. The secondary outcomes were additional outpatient department visits, surgical-site infection, shoulder function and mobility, cosmesis, skin-dimpling, and postoperative pain scores. Results: Flap fixation after mastectomy leads to fewer seroma aspirations than conventional wound closure (CON 17.5% vs FFS 7.3% vs FFG 10.8%; p = 0.057), with a significant difference between flap fixation with sutures and conventional wound closure (odds ratio [OR], 0.37; 95% confidence interval [CI], 0.16-0.89; p = 0.025). Flap fixation has no significant negative effect on surgical-site infections, shoulder function and mobility, cosmesis, skin-dimpling, or postoperative pain. Conclusion: Flap fixation using sutures leads to a significant reduction in aspirations of post-mastectomy seromas. The authors strongly advise surgeons to use sutures for flap fixation in patients undergoing mastectomy. (ClinicalTrials.gov no. NCT03305757). Preregistration: The trial was registered after enrollment of the first participant. However, no specific explanation exists for this except that through the years more importance has been given to central trial registration. Our research team can ensure that after enrollment of the first participant, no changes were made to the trial, analysis plan, and/or study design.

Resumen

Objetivo: el cáncer de mama luminal, negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2, representa el subtipo más común de neoplasias mamarias. Las estrategias neoadyuvantes incluyen la terapia hormonal neoadyuvante (THN), aunque no se sabe qué pacientes pueden finalmente beneficiarse. El objetivo de este análisis intermedio es evaluar la viabilidad de la determinación de la RS por adelantado en las biopsias core y evaluar la eficacia de la HT neoadyuvante (de inducción) en pacientes con una RS < 31. Materiales y métodos: SAFIA es un ensayo prospectivo multicéntrico, internacional, doble ciego, neoadyuvante de fase III, que utiliza el ensayo de puntuación de recurrencia de mama Oncotype DX de 21 genes por adelantado (puntuación de recurrencia [RS] < 31) para seleccionar a las pacientes operables para la terapia hormonal de inducción (fulvestrant 500 mg con o sin goserelina) antes de asignar aleatoriamente a las pacientes que respondían a fulvestrant 500 mg (con o sin goserelina) más palbociclib (inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4/6) o placebo. Resultados: en el momento de este análisis intermedio, se habían reclutado 258 pacientes con riesgo relativo, incluyendo 202 pacientes (RS < 31% a 78,3%) tratados con HT de inducción y 182 pacientes evaluables en cuanto a la respuesta. La viabilidad de la realización de los ensayos Oncotype DX en muestras core se dio en el 96,4% de los casos. El 93,4% de los pacientes mostraron sensibilidad hormonal y no se observaron diferencias en la eficacia de la HTN entre los RS 0-10, 11-25 y 26-30. Curiosamente, las pacientes con RS alto (26-30) mostraron una tendencia hacia una mayor tasa de respuesta (P = 0,05). Conclusión: el ensayo de 21 genes realizado por adelantado en las biopsias core nos ha permitido seleccionar a los pacientes con alta sensibilidad hormonal (RS < 31). Este enfoque podría ser una alternativa a la cirugía por adelantado sin un riesgo significativo de progresión, especialmente en tiempos de pandemia.

Abstract

Objective: Luminal breast cancer, negative for human epidermal growth factor receptor 2, represents the most common subtype of breast neoplasms. Neoadjuvant strategies include neoadjuvant hormonal therapy (NET), although it is not known which patients may ultimately benefit. The aim of this interim analysis is to assess the feasibility of upfront RS determination in core biopsies and to evaluate the efficacy of neoadjuvant (induction) HT in patients with an RS < 31. Materials and methods: SAFIA is a multicenter, international, double-blind, prospective, double-blind, neoadjuvant phase III trial, using the 21-gene upfront Oncotype DX breast recurrence score assay (recurrence score [RS] < 31) to select operable patients for induction hormonal therapy (fulvestrant 500 mg with or without goserelin) before randomizing responders to fulvestrant 500 mg (with or without goserelin) plus palbociclib (cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor) or placebo. Results: at the time of this interim analysis, 258 relative risk patients had been enrolled, including 202 patients (RS < 31% to 78.3%) treated with induction HT and 182 patients evaluable for response. Feasibility of performing Oncotype DX assays on core samples occurred in 96.4% of cases. 93.4% of patients showed hormone sensitivity and no differences in HTN efficacy were observed between RS 0-10, 11-25 and 26-30. Interestingly, patients with high RS (26-30) showed a trend towards a higher response rate (P = 0.05). Conclusion: the 21-gene assay performed upfront on core biopsies allowed us to select patients with high hormone sensitivity (RS < 31). This approach could be an alternative to upfront surgery without a significant risk of progression, especially in times of pandemic.

Resumen

Objetivo: realizar una revisión sistemática y un metanálisis que comparara la tasa de detección de cáncer de mama (RDC), la RDC invasiva, la tasa de recuperación y el valor predictivo positivo (VPP) de la mamografía digital (DM) sola, la tomosíntesis digital de mama combinada (DBT) y la DM, la DBT combinada y la mamografía bidimensional sintética (S2D), y la DBT sola. Métodos: búsquedas en MEDLINE y Embase hasta abril de 2020 para identificar estudios de diseño comparativo que informaran sobre pacientes sometidas a cribado rutinario de cáncer de mama. Los meta-análisis proporcionales con modelo de efectos aleatorios estimaron la RDC, la RDC invasiva, la tasa de recuperación y el VPP1. Resultados: se incluyeron 42 estudios que informaron sobre 2 606 296 pacientes (13 003 casos de cáncer de mama). La RDC fue más alta en la combinación de DBT y DM (6,36 por 1000 cribados, intervalo de confianza [IC] del 95% = 5,62 a 7,14, p < 0,001), y en la combinación de DBT y S2D (7,40 por 1000 cribados, IC del 95% = 6,49 a 8,37, p < 0,001) en comparación con la DM sola (4,68 por 1000 cribados, IC del 95% = 4,28 a 5,11). La RDC invasiva fue mayor en la combinación de DBT y DM (4,53 por 1000 cribados, IC del 95% = 3,97 a 5,12, P = 0,003) y en la combinación de DBT y S2D (5,68 por 1000 cribados, IC del 95% = 4,43 a 7,09, P < 0,001) en comparación con la DM sola (3,42 por 1000 cribados, IC del 95% = 3,02 a 3,83). La tasa de recuperación fue más baja en la combinación de DBT y S2D (42,3 por 1000 cribados, IC del 95% = 37,4 a 60,4, P<0,001). El VPP1 fue mayor en la combinación de DBT y DM (10,0%, IC del 95% = 8,0% a 12,0%, p = 0,004), y en la combinación de DBT y S2D (16,0%, IC del 95% = 10,0% a 23,0%, p < 0,001), mientras que no se detectaron diferencias en la DBT sola (7,0%, IC del 95% = 6,0% a 8,0%, p = 0,75) en comparación con la DM sola (7,0%, IC del 95% = 5,0% a 8,0%). Conclusiones: estos hallazgos proporcionan pruebas sobre las métricas de rendimiento claves para la DM (mamografía digital), la DBT (tomosíntesis digital) sola, la DBT y la DM combinadas, y la DBT y la S2D (mamografía sintetizada) combinadas, que pueden informar sobre la aplicación óptima de estas modalidades para el cribado del cáncer de mama.

Abstract

Objective: to conduct a systematic review and meta-analysis comparing the breast cancer detection rate (BCR), invasive BCR, recovery rate, and positive predictive value (PPV) of digital mammography (DM) alone, combined digital breast tomosynthesis (DBT) and DM, combined DBT and synthetic two-dimensional mammography (S2D), and DBT alone. Methods: MEDLINE and Embase searches through April 2020 to identify comparative design studies reporting on patients undergoing routine breast cancer screening. Proportional meta-analyses with random-effects model estimated DCR, invasive DCR, recovery rate, and PPV1. Results: 42 studies reporting on 2,606,296 patients (13,003 breast cancer cases) were included. DRR was higher in the combination of DBT and DM (6.36 per 1000 screenings, 95% confidence interval [CI] = 5.62 to 7.14, p < 0.001), and in the combination of DBT and S2D (7.40 per 1000 screenings, 95% CI = 6.49 to 8.37, p < 0.001) compared with DM alone (4.68 per 1000 screenings, 95% CI = 4.28 to 5.11). Invasive DRR was higher in the combination of DBT and DM (4.53 per 1000 screenings, 95% CI = 3.97 to 5.12, P = 0.003) and in the combination of DBT and S2D (5.68 per 1000 screenings, 95% CI = 4.43 to 7.09, P < 0.001) compared with DM alone (3.42 per 1000 screenings, 95% CI = 3.02 to 3.83). The recovery rate was lower in the combination of DBT and S2D (42.3 per 1000 screenings, 95% CI = 37.4 to 60.4, P<0.001). PPV1 was higher in the combination of DBT and DM (10.0%, 95% CI = 8.0% to 12.0%, P=0.004), and in the combination of DBT and S2D (16.0%, 95% CI = 10.0% to 23.0%, P<0, 001), whereas no difference was detected in DBT alone (7.0%, 95% CI = 6.0% to 8.0%, p = 0.75) compared to DM alone (7.0%, 95% CI = 5.0% to 8.0%). Conclusions-These findings provide evidence on key performance metrics for DM (digital mammography), DBT (digital tomosynthesis) alone, DBT and DM combined, and DBT and S2D (synthesized mammography) combined, which can inform the optimal application of these modalities for breast cancer screening.

Resumen

A medida que nos alejamos de la combinación de DBT (tomosíntesis digital) y DM (mamografía digital), la evaluación de los algoritmos de IA (inteligencia artificial) también tendrá que seguir el ritmo de los avances tecnológicos en la mamografía, incluida la necesidad de una sólida validación externa de los algoritmos en DBT e imágenes 2D sintéticas sin incluir las imágenes estándar de DM.

Abstract

As we shift away from combined DBT and DM, evaluation of AI algorithms will also need to keep pace with the technology advances in mammography, including the need for robust external validation of algorithms on DBT and synthetic 2D images without inclusion of standard DM images

Resumen

Objetivo: actualmente se desconoce el valor pronóstico y predictivo de los subtipos intrínsecos en el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo, tratados con terapia endócrina y ribociclib (RIB). Método: se evaluó la asociación de los subtipos intrínsecos con la supervivencia libre de progresión (SLP) en los ensayos MONALEESA. Se utilizó PAM50 en las muestras tumorales de los ensayos de fase III MONALEESA-2, MONALEESA-3 y MONALEESA-7. Se evaluó la relación pronóstica de los subtipos obtenidos por PAM50 con la SLP y el riesgo de progresión de la enfermedad por subtipo y tratamiento, mediante un modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox, ajustando por edad, quimioterapia previa, estado funcional, enfermedad visceral, metástasis sólo óseas, grado histológico, número de focos metastásicos, terapia endócrina previa y enfermedad metastásica de novo. Resultados: se perfilaron sólidamente 1.160 tumores de las cohortes RIB (n = 672) y placebo (n = 488). La distribución de los subtipos fue luminal A (LumA), 46,7%; luminal B (LumB), 24,0%; de tipo normal, 14,0%; enriquecido con HER2 (HER2E), 12,7%; y de tipo basal, 2,6%, y en general fue consistente en todos los brazos de tratamiento y ensayos. Las asociaciones entre los subtipos y la SLP fueron estadísticamente significativas en ambos brazos (p < 0,001). Los riesgos de progresión de la enfermedad para los subtipos LumB, HER2E y basal-like fueron 1,44, 2,31 y 3,96 veces mayores en comparación con los de LumA, respectivamente. Todos los subtipos, excepto el basal-like, demostraron un beneficio significativo en la SLP con RIB. Los subtipos HER2 enriquecido (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,39; P < 0,0001), LumB (CRI, 0,52; P < 0,0001), LumA (CRI, 0,63; P = 0,0007) y normal-like (CRI, 0,47; P = 0,0005) se beneficiaron de la RIB. Los pacientes con el subtipo basal-like (n = 30) no se beneficiaron de la RIB (HR, 1,15; P = 0,77). Conclusión: en este análisis retrospectivo del cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo, cada subtipo intrínseco mostró un beneficio consistente de la SLP con la RIB, excepto el de tipo basal.

Abstract

Objective: the prognostic and predictive value of intrinsic subtypes in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with endocrine therapy and ribociclib (RIB) is currently unknown. Methods: we evaluated the association of intrinsic subtypes with progression-free survival (PFS) in MONALEESA trials. PAM50 was used in tumor samples from phase III MONALEESA-2, MONALEESA-3 and MONALEESA-7 trials. The prognostic relationship of PAM50-derived subtypes with PFS and risk of disease progression by subtype and treatment was assessed using a multivariable Cox proportional hazards model, adjusting for age, prior chemotherapy, performance status, visceral disease, bone-only metastases, histologic grade, number of metastatic foci, prior endocrine therapy, and de novo metastatic disease. Results: 1,160 tumors from the RIB (n = 672) and placebo (n = 488) cohorts were robustly profiled. The distribution of subtypes was luminal A (LumA), 46.7%; luminal B (LumB), 24.0%; normal-type, 14.0%; HER2-enriched (HER2E), 12.7%; and basal-like, 2.6%, and was generally consistent across treatment arms and trials. Associations between subtypes and PFS were statistically significant in both arms (p < 0.001). The risks of disease progression for LumB, HER2E and basal-like subtypes were 1.44-, 2.31- and 3.96-fold higher compared to LumA, respectively. All subtypes except basal-like demonstrated a significant benefit in PFS with RIB. The HER2-enriched (hazard ratio [HR], 0.39; P < 0.0001), LumB (HR, 0.52; P < 0.0001), LumA (HR, 0.63; P = 0.0007), and normal-like (HR, 0.47; P = 0.0005) subtypes benefited from RIB. Patients with the basal-like subtype (n = 30) did not benefit from RIB (HR, 1.15; P = 0.77). Conclusion: in this retrospective analysis of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer, each intrinsic subtype showed a consistent PFS benefit with RIB, except for the basal-like.

Resumen

Objetivo: alrededor de un tercio de las pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo con enfermedad invasiva residual después de la quimioterapia neoadyuvante (NACT) recaerán. Por lo tanto, es necesario un tratamiento adicional. Palbociclib es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 4 y 6 que ha demostrado su eficacia en el ámbito metastásico. Materiales y métodos: PENELOPE-B (NCT01864746) es un estudio de fase III, doble ciego y controlado con placebo, en mujeres con cáncer de mama primario positivo para receptores hormonales y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2, sin respuesta patológica completa después de un NACT con taxanos y con alto riesgo de recaída (puntuación de clasificación de receptores de estrógenos ≥ 3 o 2 ypN+). Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (1:1) a recibir 13 ciclos de palbociclib 125 mg una vez al día o placebo en los días 1-21 de un ciclo de 28 días, además de la terapia endocrina (TE). El criterio de valoración principal es la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLE). El análisis final se planificó después de 290 eventos de iDFS. Resultados: se asignaron aleatoriamente mil doscientos cincuenta pacientes. La mediana de edad fue de 49,0 años (rango, 19-79), y la mayoría eran ypN+ con Ki-67 ≤ 15%; el 59,4% de las pacientes tenían una puntuación de clasificación clínica patológica del receptor de estrógeno ≥ 3. El 50,1% recibió un inhibidor de la aromatasa, y el 33% de las mujeres premenopáusicas recibió un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, además de tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa. Mediana de seguimiento de 42,8 meses (92% completa), se confirmaron 308 eventos. Palbociclib no mejoró la iDFS frente al placebo añadido a la ET. Los acontecimientos adversos graves relacionados más comunes fueron las infecciones y los trastornos vasculares en 113 (9,1%) pacientes, sin diferencias entre los brazos de tratamiento. Se notificaron ocho acontecimientos adversos graves mortales (dos de palbociclib y seis de placebo). Conclusión: el palbociclib durante 1 año, además de la TE, no mejoró la iDFS en mujeres con enfermedad invasiva residual después del TNE.

Abstract

Purpose: about one-third of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer patients with residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy (NACT) will relapse. Therefore, additional treatment is necessary. Palbociclib is a cyclin 4 and 6-dependent kinase inhibitor that has demonstrated efficacy in the metastatic setting. Materials and Methods: PENELOPE-B (NCT01864746) is a phase III, double-blind, placebo-controlled study in women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative primary breast cancer without pathologic complete response after NACT with taxanes and at high risk of relapse (estrogen receptor classification score ≥ 3 or 2 ypN+). Patients were randomized (1:1) to receive 13 cycles of palbociclib 125 mg once daily or placebo on days 1-21 of a 28-day cycle, in addition to endocrine therapy (ET). The primary endpoint is invasive disease-free survival (iDFS). The final analysis was planned after 290 iDFS events. Results: twelve hundred and fifty patients were randomized. Median age was 49.0 years (range, 19-79), and most were ypN+ with Ki-67 ≤ 15%; 59.4% of patients had an estrogen receptor clinical pathologic classification score ≥ 3. 50.1% received an aromatase inhibitor, and 33% of premenopausal women received a luteinizing hormone-releasing hormone analog in addition to tamoxifen or an aromatase inhibitor. Median follow-up of 42.8 months (92% complete), 308 events were confirmed. Palbociclib did not improve iDFS vs. placebo added to ET. The most common related serious adverse events were infections and vascular disorders in 113 (9.1%) patients, with no differences between treatment arms. Eight fatal serious adverse events were reported (two from palbociclib and six from placebo). Conclusion: palbociclib for 1 year, in addition to ET, did not improve iDFS in women with residual invasive disease after NER.

Resumen

Objetivo: el tamoxifeno previene el cáncer de mama en mujeres de alto riesgo y reduce la mortalidad en el ámbito adyuvante. El cambio en la densidad mamográfica es un indicador de la respuesta al tratamiento con tamoxifeno. Se probó resultado de no inferioridad en dosis más bajas de tamoxifeno para la reducción de densidad mamográfica (y con menores síntomas asociados). Materiales y métodos: mujeres, de 40 a 74 años de edad, que participan en el programa sueco de cribado mamográfico fueron invitadas al ensayo de fase II KARISMA de 6 meses de duración (doble ciego, controlado con placebo y no inferioridad) estratificado por el estado menopáusico. En total, se registraron 1.439 mujeres con 1.230 participantes accesibles para el análisis por intención de tratar. El resultado primario fue la proporción de mujeres tratadas con placebo, 1, 2,5, 5 y 10 mg cuya densidad mamográfica disminuyó al menos tanto como la mediana de reducción en el brazo de 20 mg. El margen de no inferioridad fue del 17%. El resultado secundario fue la reducción de los síntomas. Se realizaron análisis post hoc según el estado de la menopausia. En el análisis de sensibilidad se analizó la población por protocolo y la población completa. Resultados: las 1.439 participantes, 566 y 873 mujeres pre y posmenopáusicas, respectivamente, tuvieron una reducción de la densidad mamográfica no inferior después de 2,5, 5 y 10 mg de tamoxifeno, en comparación con la mediana de disminución del 10,1% observada en el grupo de 20 mg, una reducción limitada a las mujeres premenopáusicas. Los síntomas vasomotores graves (sofocos, sudores fríos y sudores nocturnos) se redujeron en aproximadamente un 50% en los grupos de 2,5, 5 y 10 mg en comparación con el grupo de 20 mg. Conclusión: las mujeres premenopáusicas mostraron una magnitud no inferior de disminución de la densidad mamaria con 2,5 mg de tamoxifeno, pero menos efectos secundarios en comparación con la dosis estándar de 20 mg. Los estudios futuros deberán comprobar si 2,5 mg de tamoxifeno reducen el riesgo de cáncer de mama primario.

Abstract

Objective: Tamoxifen prevents breast cancer in high-risk women and reduces mortality in the adjuvant setting. Change in mammographic density is an indicator of response to tamoxifen treatment. We tested non-inferiority of lower doses of tamoxifen for mammographic density reduction (and with lower associated symptoms). Materials and methods: women, aged 40-74 years, participating in the Swedish mammography screening program were invited to the 6-month phase II KARISMA trial (double-blind, placebo-controlled, non-inferiority) stratified by menopausal status. In total, 1,439 women were enrolled with 1,230 participants accessible for intention-to-treat analysis. The primary outcome was the proportion of placebo-, 1-, 2.5-, 5-, and 10-mg-treated women whose mammographic density decreased at least as much as the median reduction in the 20-mg arm. The margin of noninferiority was 17%. The secondary outcome was symptom reduction. Post hoc analyses were performed according to menopausal status. In the sensitivity analysis, the per protocol and the whole population were analyzed. Results: the 1,439 participants, 566 and 873 pre- and postmenopausal women, respectively, had a noninferior mammographic density reduction after 2.5, 5, and 10 mg of tamoxifen, compared with the median decrease of 10.1% observed in the 20 mg group, a reduction limited to premenopausal women. Severe vasomotor symptoms (hot flashes, cold sweats, and night sweats) were reduced by approximately 50% in the 2.5, 5, and 10 mg groups compared with the 20 mg group. Conclusion: premenopausal women showed a non-inferior magnitude of breast density decrease with 2.5 mg tamoxifen, but fewer side effects compared to the standard 20 mg dose. Future studies should test whether 2.5 mg tamoxifen reduces the risk of primary breast cancer.

Resumen

Antecedentes Los análisis retrospectivos sugieren que la capecitabina puede tener una actividad superior en el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos en comparación con los receptores hormonales negativos. Esta revisión examinó la veracidad de ese hallazgo y exploró si esta actividad diferencial se extiende al cáncer de mama temprano. Objetivos Evaluar los efectos de los regímenes de quimioterapia que contienen capecitabina en comparación con los regímenes que no contienen capecitabina para las mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos versus receptores hormonales negativos en los tres escenarios principales de tratamiento: neoadyuvante, adyuvante, metastásico. Métodos de búsqueda El 4 de junio de 2019, se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Cáncer de Mama de la Colaboración Cochrane (Cochrane Breast Cancer Specialised Register); en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL; 2019, número 5) en la Biblioteca Cochrane; en MEDLINE; en Embase; en la Plataforma del Registro Internacional de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud; y en ClinicalTrials.gov. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios que analizan regímenes de quimioterapia que contienen capecitabina sola o en combinación con otros agentes versus un régimen de control o similar sin capecitabina para el tratamiento del cáncer de mama en cualquier estadio. La medida de resultado primaria para los ensayos metastásicos y adyuvantes fue la supervivencia global (SG), y para los estudios neoadyuvantes la respuesta patológica completa (RPC). Recopilación y análisis de datos Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron el riesgo de sesgo y la certeza de las pruebas mediante el enfoque GRADE. Se derivaron los cocientes de riesgos (CRI) para los resultados de tiempo hasta el evento, y los odds ratios (OR) para los resultados dicotómicos, y se realizó un metanálisis mediante un modelo de efectos fijos. Resultados principales Se incluyeron 26 estudios con datos de resultados por receptor hormonal: 12 estudios metastásicos (n = 4325), 6 ensayos neoadyuvantes (n = 3152) y 8 estudios adyuvantes (n = 13.457). El tratamiento con capecitabina se añadió de varias maneras en los distintos estudios. Estos podían clasificarse como capecitabina sola en comparación con otro tratamiento, capecitabina sustituida por parte de la quimioterapia de control y capecitabina añadida a la quimioterapia de control. En el contexto metastásico, el efecto de la capecitabina fue heterogéneo entre los tumores con receptores hormonales positivos y negativos. En cuanto a la SG, no se observaron diferencias entre los regímenes que contenían capecitabina y los que no la contenían para todos los participantes tomados en conjunto (CRI 1,01, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,98 a 1,05; 12 estudios, 4325 participantes; evidencia de alta certeza), para aquellos con enfermedad de receptores hormonales positivos (CRI 0. 93, IC del 95%: 0,84 a 1,04; 7 estudios, 1834 participantes; evidencia de alta certeza), y para aquellas con enfermedad de receptores hormonales negativos (HR 1,00, IC del 95%: 0,88 a 1,13; 8 estudios, 1577 participantes; evidencia de alta certeza). En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), se observó una pequeña mejora en todas las personas (CRI 0,89; IC del 95%: 0,82 a 0,96; 12 estudios, 4.325 participantes; evidencia de certeza moderada). Esto se debió en gran medida a una mejoría moderada en la SLP por la inclusión de capecitabina en los cánceres con receptores hormonales positivos (CRI 0,82, IC del 95%: 0,73 a 0,91; 7 estudios, 1 594 participantes; evidencia de certeza moderada) en comparación con ninguna diferencia en la SLP para los cánceres con receptores hormonales negativos (CRI 0,96, IC del 95%: 0,83 a 1,10; 7 estudios, 1 122 participantes; evidencia de certeza moderada). La calidad de vida se evaluó en cinco estudios; en general, no pareció haber diferencias en las puntuaciones de salud global entre los dos grupos de tratamiento alrededor de los dos años de seguimiento. Los estudios neoadyuvantes tuvieron un diseño muy variable, ya que se realizaron para probar diversos regímenes experimentales utilizando la respuesta patológica completa (RPC) como sustituto de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la SG. En todos los pacientes, los regímenes que contienen capecitabina produjeron poca diferencia en la RPC en comparación con los regímenes que no contienen capecitabina (odds ratio [OR] 1,12; IC del 95%: 0,94 a 1,33; 6 estudios, 3152 participantes; evidencia de alta certeza). Por subtipo, no se observaron diferencias en la RPC para los tumores con receptores hormonales positivos (OR 1,22; IC del 95%: 0,76 a 1,95; 4 estudios, 964 participantes; evidencia de certeza moderada) ni para los tumores con receptores hormonales negativos (OR 1,28; IC del 95%: 0,61 a 2,66; 4 estudios, 646 participantes; evidencia de certeza moderada). Cuatro estudios con 2.460 personas informaron de los resultados a más largo plazo: estos investigadores no detectaron diferencias en la SSE (CRI 1,02; IC del 95%: 0,86 a 1,21; evidencia de alta certeza) ni en la SG (CRI 0,97; IC del 95%: 0,77 a 1,23; evidencia de alta certeza). n el contexto adyuvante, se observó una modesta mejora de la SG en todos los participantes (CRI 0,89, IC del 95%: 0,81 a 0,98; 8 estudios, 13.547 participantes; evidencia de certeza moderada), y no se observaron diferencias en la SG en los cánceres con receptores hormonales positivos (CRI 0,86, IC del 95%: 0,68 a 1,09; 3 estudios, 3.683 participantes), mientras que la SG mejoró en los cánceres con receptores hormonales negativos (CRI 0,72, IC del 95%: 0,59 a 0,89; 5 estudios, 3.432 participantes). No se observaron diferencias en la SSE ni en la supervivencia libre de recaída (SSR) en todos los participantes (CRI 0,93; IC del 95%: 0,86 a 1,01; 8 estudios, 13.457 participantes; evidencia de certeza moderada). Al igual que en el caso de la SG, no se observaron diferencias en la SSE/SR en los cánceres con receptores hormonales positivos (CRI 1,03; IC del 95%: 0,91 a 1,17; 5 estudios, 5.604 participantes; evidencia de certeza moderada), y se observaron mejoras en la SSE/SR con la inclusión de capecitabina en los cánceres con receptores hormonales negativos (CRI 0,74; IC del 95%: 0,64 a 0,86; 7 estudios, 3.307 participantes; evidencia de certeza moderada). Se notificaron efectos adversos en los tres escenarios. Cuando se consideró la neutropenia febril de grado 3 ó 4, no se observó ninguna diferencia para la capecitabina en comparación con los regímenes sin capecitabina en los estudios neoadyuvantes (OR 1,31; IC del 95%: 0,97 a 1,77; 4 estudios, 2890 participantes; evidencia de certeza moderada), y se observó una marcada reducción para la capecitabina en los estudios adyuvantes (OR 0,55; IC del 95%: 0,47 a 0,64; 5 estudios, 8086 participantes; evidencia de certeza moderada). Hubo un aumento de la diarrea y del síndrome mano-pie en neoadyuvante (diarrea: OR 1,95; IC del 95%: 1,32 a 2,89; 3 estudios, 2.686 participantes; síndrome mano-pie: OR 6,77, IC del 95%: 4,89 a 9,38; 5 estudios, 3021 participantes; ambos con evidencia de certeza moderada) y ensayos adyuvantes (diarrea: OR 2,46; IC del 95%: 2,01 a 3,01; síndrome mano-pie: OR 13,60, IC del 95%: 10,65 a 17,37; 8 estudios, 11.207 participantes; evidencia de certeza moderada para ambos resultados).

Abstract

Background Retrospective analyses suggest that capecitabine may carry superior activity in hormone receptor‐positive relative to hormone receptor‐negative metastatic breast cancer. This review examined the veracity of that finding and explored whether this differential activity extends to early breast cancer. Objectives To assess effects of chemotherapy regimens containing capecitabine compared with regimens not containing capecitabine for women with hormone receptor‐positive versus hormone receptor‐negative breast cancer across the three major treatment scenarios: neoadjuvant, adjuvant, metastatic. Search methods On 4 June 2019, we searched the Cochrane Breast Cancer Specialised Register; the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2019, Issue 5) in the Cochrane Library; MEDLINE; Embase; the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform; and ClinicalTrials.gov. Selection criteria Randomised controlled trials looking at chemotherapy regimens containing capecitabine alone or in combination with other agents versus a control or similar regimen without capecitabine for treatment of breast cancer at any stage. The primary outcome measure for metastatic and adjuvant trials was overall survival (OS), and for neoadjuvant studies pathological complete response (pCR). Data collection and analysis Two review authors independently extracted data and assessed risk of bias and certainty of evidence using the GRADE approach. Hazard ratios (HRs) were derived for time‐to‐event outcomes, and odds ratios (ORs) for dichotomous outcomes, and meta‐analysis was performed using a fixed‐effect model. Main results We included 26 studies with outcome data by hormone receptor: 12 metastatic studies (n = 4325), 6 neoadjuvant trials (n = 3152), and 8 adjuvant studies (n = 13,457). Capecitabine treatment was added in several different ways across studies. These could be classified as capecitabine alone compared to another treatment, capecitabine substituted for part of the control chemotherapy, and capecitabine added to control chemotherapy. In the metastatic setting, the effect of capecitabine was heterogenous between hormone receptor‐positive and ‐negative tumours. For OS, no difference between capecitabine‐containing and non‐capecitabine‐containing regimens was observed for all participants taken together (HR 1.01, 95% confidence interval (CI) 0.98 to 1.05; 12 studies, 4325 participants; high‐certainty evidence), for those with hormone receptor‐positive disease (HR 0.93, 95% CI 0.84 to 1.04; 7 studies, 1834 participants; high‐certainty evidence), and for those with hormone receptor‐negative disease (HR 1.00, 95% CI 0.88 to 1.13; 8 studies, 1577 participants; high‐certainty evidence). For progression‐free survival (PFS), a small improvement was seen for all people (HR 0.89, 95% CI 0.82 to 0.96; 12 studies, 4325 participants; moderate‐certainty evidence). This was largely accounted for by a moderate improvement in PFS for inclusion of capecitabine in hormone receptor‐positive cancers (HR 0.82, 95% CI 0.73 to 0.91; 7 studies, 1594 participants; moderate‐certainty evidence) compared to no difference in PFS for hormone receptor‐negative cancers (HR 0.96, 95% CI 0.83 to 1.10; 7 studies, 1122 participants; moderate‐certainty evidence). Quality of life was assessed in five studies; in general there did not seem to be differences in global health scores between the two treatment groups at around two years' follow‐up. Neoadjuvant studies were highly variable in design, having been undertaken to test various experimental regimens using pathological complete response (pCR) as a surrogate for disease‐free survival (DFS) and OS. Across all patients, capecitabine‐containing regimens resulted in little difference in pCR in comparison to non‐capecitabine‐containing regimens (odds ratio (OR) 1.12, 95% CI 0.94 to 1.33; 6 studies, 3152 participants; high‐certainty evidence). By subtype, no difference in pCR was observed for either hormone receptor‐positive (OR 1.22, 95% CI 0.76 to 1.95; 4 studies, 964 participants; moderate‐certainty evidence) or hormone receptor‐negative tumours (OR 1.28, 95% CI 0.61 to 2.66; 4 studies, 646 participants; moderate‐certainty evidence). Four studies with 2460 people reported longer‐term outcomes: these investigators detected no difference in either DFS (HR 1.02, 95% CI 0.86 to 1.21; high‐certainty evidence) or OS (HR 0.97, 95% CI 0.77 to 1.23; high‐certainty evidence). In the adjuvant setting, a modest improvement in OS was observed across all participants (HR 0.89, 95% CI 0.81 to 0.98; 8 studies, 13,547 participants; moderate‐certainty evidence), and no difference in OS was seen in hormone receptor‐positive cancers (HR 0.86, 95% CI 0.68 to 1.09; 3 studies, 3683 participants), whereas OS improved in hormone receptor‐negative cancers (HR 0.72, 95% CI 0.59 to 0.89; 5 studies, 3432 participants). No difference in DFS or relapse‐free survival (RFS) was observed across all participants (HR 0.93, 95% CI 0.86 to 1.01; 8 studies, 13,457 participants; moderate‐certainty evidence). As was observed for OS, no difference in DFS/RFS was seen in hormone receptor‐positive cancers (HR 1.03, 95% CI 0.91 to 1.17; 5 studies, 5604 participants; moderate‐certainty evidence), and improvements in DFS/RFS with inclusion of capecitabine were observed for hormone receptor‐negative cancers (HR 0.74, 95% CI 0.64 to 0.86; 7 studies, 3307 participants; moderate‐certainty evidence). Adverse effects were reported across all three scenarios. When grade 3 or 4 febrile neutropenia was considered, no difference was seen for capecitabine compared to non‐capecitabine regimens in neoadjuvant studies (OR 1.31, 95% CI 0.97 to 1.77; 4 studies, 2890 participants; moderate‐certainty evidence), and a marked reduction was seen for capecitabine in adjuvant studies (OR 0.55, 95% CI 0.47 to 0.64; 5 studies, 8086 participants; moderate‐certainty evidence). There was an increase in diarrhoea and hand‐foot syndrome in neoadjuvant (diarrhoea: OR 1.95, 95% CI 1.32 to 2.89; 3 studies, 2686 participants; hand‐foot syndrome: OR 6.77, 95% CI 4.89 to 9.38; 5 studies, 3021 participants; both moderate‐certainty evidence) and adjuvant trials (diarrhoea: OR 2.46, 95% CI 2.01 to 3.01; hand‐foot syndrome: OR 13.60, 95% CI 10.65 to 17.37; 8 studies, 11,207 participants; moderate‐certainty evidence for both outcomes).

Resumen

El cáncer de mama triple negativo (CMNT) carece de una diana terapéutica eficaz y suele tratarse con quimioterapia. Sin embargo, el tratamiento de las pacientes mayores con CMNT debe decidirse con cuidado debido a los efectos secundarios de la quimioterapia en esta población. Algunas formas de TNBC se asocian a un pronóstico favorable y no requieren quimioterapia. Para optimizar el tratamiento de las pacientes de edad avanzada con CMNT, es importante conocer las características clinicopatológicas y un marcador pronóstico. En este estudio, los factores clinicopatológicos clásicos, las características inmunohistoquímicas (receptor de andrógenos [RA], citoqueratina 5/6 [CK5/6], receptor del factor de crecimiento epidérmico), los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y el resultado clínico en función del estado de cada biomarcador se compararon entre una serie consecutiva de pacientes femeninas con CMT de edad ≥75 años (n = 75) y entre las de 55-64 años emparejadas por el estadio patológico (n = 47) que se sometieron a cirugía sin terapia neoadyuvante. El CMNT con histología especial (en particular el carcinoma apocrino, el carcinoma lobular invasivo pleomórfico y el carcinoma metaplásico) fue más frecuente en el grupo de mayor edad que en el de menor edad (35/75, 57% frente a 11/47, 23%, P = 0,010). La tasa de positividad de AR fue mayor en los pacientes de mayor edad que en los más jóvenes, mientras que los TIL y CK5/6 mostraron los resultados opuestos. En los análisis multivariantes, la positividad del RA fue un predictor independiente de un resultado favorable en los pacientes de mayor edad (menor tasa de recurrencia), mientras que el alto nivel de TIL fue favorable en los pacientes más jóvenes (menor tasa de recurrencia y mortalidad). La positividad del RA o la morfología apocrina fue frecuente y predice un resultado clínico favorable en las pacientes mayores con CMNT, lo que sugiere la importancia del examen del RA en esta poblacion.

Abstract

Triple-negative breast cancer (TNBC) lacks an effective treatment target and is usually treated with chemotherapy. Treatment of older patients with TNBC, however, should be decided carefully because of the side effects of chemotherapy in this population. Some forms of TNBC are associated with a favorable prognosis and do not require chemotherapy. To optimize the treatment of older patients with TNBC, it is important to know the clinicopathological characteristics and a prognostic marker. In this study, classic clinicopathological factors, immunohistochemical characteristics (androgen receptor [AR], cytokeratin 5/6 [CK5/6], epidermal growth factor receptor), tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), and the clinical outcome based on the status of each biomarker were compared among a consecutive series of female patients with TNBC aged ≥75 years (n = 75) and among those aged 55-64 years matched for the pathological stage (n = 47) who underwent surgery without neoadjuvant therapy. TNBC with special histology (particularly apocrine carcinoma, pleomorphic invasive lobular carcinoma, and metaplastic carcinoma) was more frequent in the older group than in the younger group (35/75, 57% versus 11/47, 23%, P = 0.010). The AR positivity rate was higher in older patients than in younger patients, whereas TILs and CK5/6 exhibited the opposite results. In multivariate analyses, AR positivity was an independent predictor of a favorable outcome in older patients (lower recurrence rate), whereas the high level of TILs was favorable in younger patients (lower recurrence and mortality rates). AR positivity or apocrine morphology was frequent and predicts a favorable clinical outcome in older patients with TNBC, suggesting the importance of AR examination in this population.

Resumen

Objetivo: La omisión de la radioterapia (RT) en mujeres mayores con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) en estadio 1 que reciben terapia endocrina (ET) es una estrategia aceptable basada en datos de ensayos aleatorios. Se sabe menos sobre la omisión de la TE con o sin RT. Métodos y materiales: Se analizaron los datos de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER)-Medicare de 13.321 mujeres de 66 años o más con cáncer de mama ER+ en estadio I de 2007 a 2012 que se sometieron a cirugía de conservación de la mama. Las pacientes se clasificaron en 4 grupos: (1) TE + RT (referencia); (2) TE sola; (3) RT sola; y (4) ni RT ni TE (NT). Los segundos eventos de cáncer de mama (SBCE) se capturaron utilizando el algoritmo de alta especificidad de Chubak. Se utilizaron las pruebas χ2 para las estadísticas descriptivas, la regresión logística multinomial multivariable para estimar el riesgo relativo de someterse a un tratamiento, y la regresión multivariable de supervivencia de riesgos competitivos ponderados por la propensión para estimar la razón de riesgo estandarizada (RPE) de los SBCE. Se fijó la significación en P ≤ 0,01. Resultados: La mayoría de las mujeres se sometieron a ambos tratamientos, con el 44% sometiéndose a TE + RT, el 41% a RT sola, el 6,6% a TE sola y el 8,6% a NT, pero los patrones de práctica variaron con el tiempo. De 2007 a 2012, la RT disminuyó del 49% al 30%, mientras que la TE sola y la TE + RT aumentaron (TE sola, 5,4%-9,6%; TE + RT, 38%-51%). En comparación con los pacientes de 66 a 69 años, los pacientes de 80 a 85 años tenían más probabilidades de recibir TN (odds ratio [OR], 8,9), RT (OR, 1,9) o TE (OR, 8,8) frente a TE + RT (P < 0,01). El 3% de los sujetos tuvieron un SBCE (2,2% ET + RT, 3,0% RT solo, 3,2% ET solo, 7,0% NT). En relación con la ET + RT, la NT y la ET sola se asociaron con un mayor SBCE (NT: SHR, 3,7, p < 0,001; ET sola: SHR, 2,2, p = 0,008), mientras que la RT no se asoció con un mayor SBCE (SHR 1,21; p = 0,137). Los factores clínicos asociados a un mayor SBCE fueron la positividad del HER2 y el pT1c (SHR, 1,7; P = 0,006). Conclusiones: El tratamiento con RT sola en mujeres mayores con enfermedad ER+ en estadio I está disminuyendo. La RT sola no se asocia a un mayor riesgo de SBCE. Por el contrario, tanto la TN como el TE se asocian a un mayor SBCE en el análisis multivariable con ponderación de propensión. Se justifica un estudio adicional de la omisión de la terapia endocrina en esta población de pacientes.

Abstract

Purpose: The omission of radiation therapy (RT) in older women with stage 1 estrogen-receptor-positive (ER+) breast cancer receiving endocrine therapy (ET) is an acceptable strategy based on randomized trial data. Less is known about the omission of ET with or without RT. Methods and materials: We analyzed surveillance, epidemiology, and end results (SEER)-Medicare data for 13,321 women age 66 years or older with stage I ER+ breast cancer from 2007 to 2012 who underwent breast-conserving surgery. Patients were classified into 4 groups: (1) ET + RT (reference); (2) ET alone; (3) RT alone; and (4) neither RT nor ET (NT). Second breast cancer events (SBCEs) were captured using the Chubak high-specificity algorithm. We used χ2 tests for descriptive statistics, multivariable multinomial logistic regression to estimate relative risk of undergoing a treatment, and multivariable, propensity-weighted competing-risks survival regression to estimate standardized hazard ratio (SHR) of SBCE. We set significance at P ≤ .01. Results: Most women underwent both treatments, with 44% undergoing ET + RT, 41% RT alone, 6.6% ET alone, and 8.6% NT, but practice patterns varied over time. From 2007 to 2012, RT decreased from 49% to 30%, whereas ET alone and ET + RT increased (ET alone, 5.4%-9.6%; ET + RT, 38%-51%). Compared with patients age 66 to 69 years, patients age 80 to 85 years were more likely to receive NT (odds ratio [OR], 8.9), RT (OR, 1.9), or ET (OR, 8.8) versus ET + RT (P < .01). Three percent of subjects had an SBCE (2.2% ET + RT, 3.0% RT alone, 3.2% ET alone, 7.0% NT). Relative to ET + RT, NT and ET alone were associated with higher SBCE (NT: SHR, 3.7, P < .001; ET alone: SHR, 2.2, P = .008), whereas RT was not associated with a higher SBCE (SHR 1.21; P = .137). Clinical factors associated with higher SBCE were HER2 positivity and pT1c (SHR, 1.7; P = .006). Conclusions: Treatment with RT alone in older women with stage I ER+ disease is decreasing. RT alone is not associated with an increased risk for SBCE. By contrast, NT and ET are both associated with higher SBCE in multivariable analysis with propensity weighting. Further study of the omission of endocrine therapy in this patient population is warranted.

Resumen

Antecedentes: Se carece de datos sobre la eficacia y el uso óptimo de la terapia endocrina neoadyuvante (NET) en el cáncer de mama con ganglios positivos clínicamente comprobados mediante biopsia. Este estudio examinó la incidencia de la respuesta patológica completa (pCR) axilar en NET en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos probados clínicamente mediante biopsia. Se investigaron las características secundarias, de la paciente y del tumor, así como la duración óptima de la NET en relación con la aparición de la RCP axilar. Material y métodos: Se seleccionaron del Registro de Cáncer de los Países Bajos las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama primario con receptores hormonales positivos y HER2 negativo entre 2014 y 2019, con al menos un ganglio linfático axilar positivo (patológicamente probado), tratadas con NET. Se analizó la incidencia de pCR axilar en combinación con las características de la paciente, el tumor y el tratamiento. Resultados: En una población de 561 pacientes, se observó una pCR axilar del 7,3% en NET. La mediana de la duración del tratamiento fue de 8,1 meses en las pacientes sin RCP axilar frente a 8,8 meses en las que sí lo tenían, sin que hubiera diferencias estadísticamente significativas. Se encontró un valor p <0,30 para la edad, el tipo histológico, el estado clínico del tumor, el estado del receptor hormonal y el tipo de NET en el análisis univariable. Tras los análisis de regresión logística multivariable, ninguna de estas variables se asoció de forma independiente con la probabilidad de una RCP axilar. Conclusión: La tasa de RCP axilar después de NET en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos probados por biopsia HR + HER2 es baja. No se pudieron identificar los factores asociados de forma independiente con la probabilidad de una RCP axilar. Se justifica la realización de más investigaciones sobre la optimización de la duración de NET y el valor pronóstico de la enfermedad residual en la axila después de NET.

Abstract

Background: Data on effectiveness and optimal use of neoadjuvant endocrine therapy (NET) in clinically biopsy-proven node-positive breast cancer is lacking. This study examined the incidence of axillary pathological complete response (pCR) on NET in clinically biopsy-proven node-positive breast cancer patients. Secondary, patient and tumour characteristics, as well as the optimal duration of NET in relation to the occurrence of axillary pCR were investigated. Material and methods: Patients diagnosed with primary hormone receptor positive, HER2 negative breast cancer between 2014 and 2019, with at least one positive axillary lymph node (pathologically proven), treated with NET were selected from the Netherlands Cancer Registry. The incidence of axillary pCR in combination with patient, tumour and treatment characteristics was analysed. Results: In a population of 561 patients, an axillary pCR of 7.3% on NET was observed. Median length of treatment was 8.1 months in the patients without vs. 8.8 months in those with axillary pCR, with no statistically significant difference. A p-value <0.30 was found for age, histologic type, clinical tumour status, hormone receptor status and the type of NET in univariable analysis. After multivariable logistic regression analyses, none of these variables were independently associated with the likelihood of an axillary pCR. Conclusion: The rate of axillary pCR after NET in HR + HER2-clinically biopsy-proven node-positive breast cancer patients is low. Factors independently associated with the likelihood of an axillary pCR could not be identified. More research is warranted regarding optimizing the duration of NET and the prognostic value of residual disease in the axilla after NET.

Resumen

Objetivo: Se evaluaron los factores que afectan al resultado local en pacientes con cáncer de mama clínicamente con ganglios positivos (cN+) en el momento del diagnóstico, que se sometieron a la biopsia del ganglio linfático centinela (BGC) sola después de la quimioterapia neoadyuvante (NAC). Métodos: Entre 2004 y 2018, se analizaron 303 pacientes con cN (+) probado por citopatología en un registro multicéntrico, que recibieron NAC y se sometieron a SLNB sola. Todos los pacientes recibieron irradiación nodal regional. Resultados: La mediana de edad fue de 46 años (23-70). De ellas, 211 pacientes tenían enfermedad ypN0 (69,6%), mientras que 92 pacientes tenían enfermedad ypN (+), incluyendo 19 (20,6%) células tumorales aisladas (ITC), 33 micrometástasis (35,9%) y 40 macrometástasis (43,5%). En una mediana de seguimiento de 36 meses (24-172), un paciente (0,3%) con SLN macrometastásico presentó una recidiva locorregional en forma de metástasis en la pared torácica y el LN supraclavicular en el mes 60. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de supervivencia específica de la enfermedad (SSE) a los cinco años fueron del 87% y el 95%, respectivamente. Se observó que las pacientes con cT3/4 (HR = 2,41, IC del 95%; 1,14-5,07), con patología molecular no luminal (HR = 2,60, IC del 95%, 1,16-5,82) y sin RCP en la mama (HR = 2,11, IC del 95%, 0,89-5,01) presentaban una mayor HR en comparación con las demás en la SSE a cinco años. Sin embargo, no se encontraron diferencias entre ypN0 y ypN ITC y micrometástasis (HR = 1,23, 95% CI, 0,44-3,47), mientras que hubo un ligero aumento en el HR de los pacientes con macrometástasis ypN frente a ypN0 (HR = 1,91, 95% CI, 0,63-5,79). Conclusión: La DGLA podría evitarse en pacientes con cN (+) meticulosamente seleccionadas a las que se les practicó una BLC tras NAC que tuvieran pCR mamaria y/o ganglionar, cT1-2, o enfermedad ganglionar residual de bajo volumen con patología luminal, siempre que se proporcione radioterapia axilar.

Abstract

Purpose: Factors affecting local outcome were evaluated in patients with clinically node-positive (cN+) breast cancer at diagnosis, who underwent sentinel lymph node biopsy (SLNB) alone after neoadjuvant chemotherapy (NAC). Methods: Between 2004 and 2018, 303 cytopathology-proven cN (+) patients in a multicentric registry, who received NAC and underwent SLNB alone were analysed. All patients had regional nodal irradiation. Results: Median age was 46 (23-70). Of those, 211 patients had ypN0 disease (69.6%), whereas 92 patients had ypN (+) disease including 19 (20.6%) isolated tumor cells (ITC), 33 micrometastases (35.9%) and 40 macrometastases (43.5%). At a median follow-up of 36 months (24-172), one patient (0.3%) with macrometastatic SLN was found to have locoregional recurrence as chest wall and supraclavicular LN metastases at the 60th month. Five-year disease-free survival (DFS) and disease specific survival (DSS) rates were 87% and 95%, respectively. Patients with cT3/4 (HR = 2.41, 95% CI; 1.14-5.07), non-luminal molecular pathology (HR = 2.60, 95% CI, 1.16-5.82), and non-pCR in the breast (HR = 2.11, 95% CI, 0.89-5.01) were found to have an increased HR compared to others in 5-year DFS. However, no difference could be found between ypN0 and ypN ITC and micrometastasis (HR = 1.23, 95% CI, 0.44-3.47), whereas there was a slight increase in HR of patients with ypN macrometastasis versus ypN0 (HR = 1.91, 95% CI, 0.63-5.79). Conclusion: ALND could be avoided in meticulously selected cN (+) patients who underwent SLNB after NAC having breast and/or nodal pCR, cT1-2, or low volume residual nodal disease with luminal pathology, as long as axillary radiotherapy is provided.

Resumen

Antecedentes Existe una necesidad creciente de desarrollar un modelo de predicción más preciso para la respuesta patológica completa (pCR) después de la quimioterapia neoadyuvante (NAC) en el cáncer de mama. Objetivo Desarrollar un nomograma basado en la RM y en variables clínico-patológicas para predecir la RCP. Materiales y métodos En este estudio retrospectivo de un solo centro, se consideró la inclusión de mujeres consecutivas con cáncer de mama en estadio II-III que se sometieron a NAC seguida de cirugía entre enero de 2011 y diciembre de 2017. Las mujeres se dividieron en una cohorte de desarrollo entre enero de 2011 y septiembre de 2015 y una cohorte de validación entre octubre de 2015 y diciembre de 2017. Se recogieron datos clínico-patológicos y se analizaron las mamografías y las resonancias magnéticas obtenidas antes y después de la NAC. Se realizaron análisis de regresión logística para identificar las variables independientes asociadas con la pCR en la cohorte de desarrollo a partir de la cual se creó el nomograma. El rendimiento del nomograma se evaluó con el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC) y la pendiente de calibración. Resultados Un total de 359 mujeres (edad media, 49 años ± 10 [desviación estándar]) estaban en la cohorte de desarrollo y 351 (49 años ± 10) en la cohorte de validación. La negatividad de los receptores hormonales (odds ratio [OR], 3,1; IC del 95%: 1,4, 7,1; P = 0,006), el índice Ki-67 alto (OR, 1,05; IC del 95%: 1,03, 1,07; P < 0,001), y las variables de la RM post-NAC, incluyendo el tamaño pequeño del tumor (OR, 0,6; IC del 95%: 0,4, 0,9; P = . 03), una relación baja entre la lesión y el realce de la señal del parénquima de fondo (OR, 0,2; IC del 95%: 0,1, 0,6; P = 0,004) y la ausencia de realce en el lecho tumoral (OR, 3,8; IC del 95%: 1,4, 10,5; P = 0,009) se asociaron de forma independiente con la RPC. El nomograma que incorpora estas variables mostró una buena discriminación (AUC, 0,90; IC del 95%: 0,86, 0,94) y capacidad de calibración (pendiente de calibración, 0,91; IC del 95%: 0,69, 1,13) en la cohorte de validación independiente. Conclusión Un nomograma que incorpora el estado de los receptores hormonales, el índice Ki-67 y las variables de la RM mostró una buena capacidad de discriminación y calibración para predecir la respuesta patológica completa.

Abstract

Background There is an increasing need to develop a more accurate prediction model for pathologic complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer. Purpose To develop a nomogram based on MRI and clinical-pathologic variables to predict pCR. Materials and Methods In this single-center retrospective study, consecutive women with stage II-III breast cancer who underwent NAC followed by surgery between January 2011 and December 2017 were considered for inclusion. The women were divided into a development cohort between January 2011 and September 2015 and a validation cohort between October 2015 and December 2017. Clinical-pathologic data were collected, and mammograms and MRI scans obtained before and after NAC were analyzed. Logistic regression analyses were performed to identify independent variables associated with pCR in the development cohort from which the nomogram was created. Nomogram performance was assessed with the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) and calibration slope. Results A total of 359 women (mean age, 49 years ± 10 [standard deviation]) were in the development cohort and 351 (49 years ± 10) in the validation cohort. Hormone receptor negativity (odds ratio [OR], 3.1; 95% CI: 1.4, 7.1; P = .006), high Ki-67 index (OR, 1.05; 95% CI: 1.03, 1.07; P < .001), and post-NAC MRI variables, including small tumor size (OR, 0.6; 95% CI: 0.4, 0.9; P = .03), low lesion-to-background parenchymal signal enhancement ratio (OR, 0.2; 95% CI: 0.1, 0.6; P = .004), and absence of enhancement in the tumor bed (OR, 3.8; 95% CI: 1.4, 10.5; P = .009) were independently associated with pCR. The nomogram incorporating these variables showed good discrimination (AUC, 0.90; 95% CI: 0.86, 0.94) and calibration abilities (calibration slope, 0.91; 95% CI: 0.69, 1.13) in the independent validation cohort. Conclusion A nomogram incorporating hormone receptor status, Ki-67 index, and MRI variables showed good discrimination and calibration abilities in predicting pathologic complete response.

Resumen

Antecedentes En la primera ronda de cribado (prevalente) con RMN suplementaria del ensayo Dense Tissue and Early Breast Neoplasm Screening (DENSE), se encontró un número considerable de cánceres de mama a costa de una mayor tasa de falsos positivos (FPR). En las rondas de cribado incidentes, se espera una tasa de detección de cáncer (CDR) más baja debido a un grupo más pequeño de cánceres prevalentes, y una FPR reducida, debido a la disponibilidad de exámenes de RM previos. Objetivo Investigar los indicadores de rendimiento del cribado de la segunda ronda (ronda de incidencia) del ensayo DENSE. Materiales y métodos El ensayo DENSE (ClinicalTrials.gov: NCT01315015) está integrado en el programa de cribado mamográfico bienal basado en la población holandesa para mujeres de 50 a 75 años. Los exámenes de RMN se realizaron entre diciembre de 2011 y enero de 2016. Las mujeres fueron elegibles para la segunda ronda cuando volvieron a tener una mamografía de cribado negativa 2 años después de su primera RMN. Se calcularon la tasa de recuperación, la tasa de biopsia, el CDR, el FPR, los valores predictivos positivos y las distribuciones de las características del tumor y se compararon con los resultados de la primera ronda utilizando los IC del 95% y las pruebas de χ2. Resultados Un total de 3436 mujeres (mediana de edad, 56 años; rango intercuartil, 48-64 años) se sometieron a un segundo cribado por RM. La CDR fue de 5,8 por 1000 exámenes de cribado (IC 95%: 3,8, 9,0) en comparación con 16,5 por 1000 exámenes de cribado (IC 95%: 13,3, 20,5) en la primera ronda. El FPR fue de 26,3 por 1000 exámenes de cribado (IC 95%: 21,5, 32,3) en la segunda ronda frente a 79,8 por 1000 exámenes de cribado (IC 95%: 72,4, 87,9) en la primera ronda. El valor predictivo positivo para la recuperación fue del 18% (20 de 110 participantes recuperados; IC del 95%: 12,1, 26,4), y el valor predictivo positivo para la biopsia fue del 24% (20 de 84 participantes que se sometieron a biopsia; IC del 95%: 16,0, 33,9), ambos comparables a los de la primera ronda. Todos los tumores de la segunda ronda estaban en estadio 0-I y eran ganglios negativos. Conclusión La tasa incremental de detección de cáncer en la segunda ronda fue de 5,8 por cada 1000 exámenes de cribado, en comparación con 16,5 por cada 1000 exámenes de cribado en la primera ronda. Esto se acompañó de una fuerte reducción del número de falsos positivos.

Abstract

Background In the first (prevalent) supplemental MRI screening round of the Dense Tissue and Early Breast Neoplasm Screening (DENSE) trial, a considerable number of breast cancers were found at the cost of an increased false-positive rate (FPR). In incident screening rounds, a lower cancer detection rate (CDR) is expected due to a smaller pool of prevalent cancers, and a reduced FPR, due to the availability of prior MRI examinations. Purpose To investigate screening performance indicators of the second round (incidence round) of the DENSE trial. Materials and Methods The DENSE trial (ClinicalTrials.gov: NCT01315015) is embedded within the Dutch population-based biennial mammography screening program for women aged 50-75 years. MRI examinations were performed between December 2011 and January 2016. Women were eligible for the second round when they again had a negative screening mammogram 2 years after their first MRI. The recall rate, biopsy rate, CDR, FPR, positive predictive values, and distributions of tumor characteristics were calculated and compared with results of the first round using 95% CIs and χ2 tests. Results A total of 3436 women (median age, 56 years; interquartile range, 48-64 years) underwent a second MRI screening. The CDR was 5.8 per 1000 screening examinations (95% CI: 3.8, 9.0) compared with 16.5 per 1000 screening examinations (95% CI: 13.3, 20.5) in the first round. The FPR was 26.3 per 1000 screening examinations (95% CI: 21.5, 32.3) in the second round versus 79.8 per 1000 screening examinations (95% CI: 72.4, 87.9) in the first round. The positive predictive value for recall was 18% (20 of 110 participants recalled; 95% CI: 12.1, 26.4), and the positive predictive value for biopsy was 24% (20 of 84 participants who underwent biopsy; 95% CI: 16.0, 33.9), both comparable to that of the first round. All tumors in the second round were stage 0-I and node negative. Conclusion The incremental cancer detection rate in the second round was 5.8 per 1000 screening examinations-compared with 16.5 per 1000 screening examinations in the first round. This was accompanied by a strong reduction in the number of false-positive results.

Resumen

El cáncer de mama es cada vez más frecuente en los adultos mayores y constituye una parte importante de la práctica oncológica habitual. Sin embargo, el tratamiento del cáncer de mama en esta población es un reto porque la enfermedad es muy heterogénea y no hay suficientes pruebas específicas para los adultos mayores. La toma de decisiones no debe basarse únicamente en la edad, sino que debe incluir evaluaciones geriátricas y una cuidadosa consideración de la esperanza de vida, los riesgos de mortalidad y las preferencias del paciente. Un grupo de trabajo multidisciplinar, que incluye a miembros de la Sociedad Europea de Especialistas en Cáncer de Mama y de la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica, se reunió para ampliar y actualizar las recomendaciones anteriores de 2012 basadas en la evidencia para el tratamiento del cáncer de mama en personas mayores con el respaldo de la Organización Europea del Cáncer. Estas directrices se ampliaron para incluir calculadoras de predicción de la toxicidad de la quimioterapia, consideraciones culturales y sociales, imágenes de vigilancia, cribado genético, perfiles de expresión genética, opciones de tratamiento sistémico neoadyuvante, fármacos modificadores del hueso, terapias dirigidas y cuidados de apoyo. Se actualizaron las recomendaciones sobre evaluación geriátrica, carcinoma ductal in situ, cribado, tratamiento endocrino primario, cirugía, radioterapia, tratamiento sistémico adyuvante y cáncer de mama secundario.

Abstract

Breast cancer is increasingly prevalent in older adults and is a substantial part of routine oncology practice. However, management of breast cancer in this population is challenging because the disease is highly heterogeneous and there is insufficient evidence specific to older adults. Decision making should not be driven by age alone but should involve geriatric assessments plus careful consideration of life expectancy, competing risks of mortality, and patient preferences. A multidisciplinary taskforce, including members of the European Society of Breast Cancer Specialists and International Society of Geriatric Oncology, gathered to expand and update the previous 2012 evidence-based recommendations for the management of breast cancer in older individuals with the endorsement of the European Cancer Organisation. These guidelines were expanded to include chemotherapy toxicity prediction calculators, cultural and social considerations, surveillance imaging, genetic screening, gene expression profiles, neoadjuvant systemic treatment options, bone-modifying drugs, targeted therapies, and supportive care. Recommendations on geriatric assessment, ductal carcinoma in situ, screening, primary endocrine therapy, surgery, radiotherapy, adjuvant systemic therapy, and secondary breast cancer were updated.

Resumen

Antecedentes: Los inhibidores de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa se dirigen a los cánceres con defectos en la reparación de la recombinación homóloga mediante la letalidad sintética. Se necesitan nuevas terapias para reducir la recurrencia en pacientes con cáncer de mama precoz asociado a mutaciones en la línea germinal BRCA1 o BRCA2. Métodos: Se llevó a cabo un ensayo de fase 3, doble ciego y aleatorizado, en el que participaron pacientes con cáncer de mama precoz negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) con variantes patogénicas o probablemente patogénicas en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 y factores clinicopatológicos de alto riesgo que habían recibido tratamiento local y quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente (en una proporción de 1:1) a 1 año de olaparib oral o placebo. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva. Resultados: Un total de 1836 pacientes se sometieron a la aleatorización. En un análisis intermedio preespecificado basado en eventos con una mediana de seguimiento de 2,5 años, la supervivencia libre de enfermedad invasiva a los 3 años fue del 85,9% en el grupo de olaparib y del 77,1% en el grupo de placebo (diferencia, 8,8 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95%, 4,5 a 13,0; cociente de riesgo de enfermedad invasiva o muerte, 0,58; IC del 99,5%, 0,41 a 0,82; P<0,001). La supervivencia libre de enfermedad a distancia a 3 años fue del 87,5% en el grupo de olaparib y del 80,4% en el grupo de placebo (diferencia, 7,1 puntos porcentuales; IC del 95%, 3,0 a 11,1; cociente de riesgo de enfermedad a distancia o muerte, 0,57; IC del 99,5%, 0,39 a 0,83; P<0,001). Olaparib se asoció con menos muertes que el placebo (59 y 86, respectivamente) (cociente de riesgos instantáneos, 0,68; IC del 99%, 0,44 a 1,05; P = 0,02); sin embargo, la diferencia entre grupos no fue significativa en un límite de análisis intermedio de un valor P inferior a 0,01. Los datos de seguridad fueron consistentes con los efectos secundarios conocidos de olaparib, sin exceso de eventos adversos serios o eventos adversos de especial interés. Conclusiones: Entre las pacientes con cáncer de mama precoz de alto riesgo, HER2 negativo y variantes patogénicas o probablemente patogénicas de la línea germinal de BRCA1 o BRCA2, olaparib adyuvante tras completar el tratamiento local y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante se asoció con una supervivencia significativamente mayor libre de enfermedad invasiva o a distancia que el placebo. El olaparib tuvo efectos limitados en la calidad de vida global informada por las pacientes.

Abstract

Background: Poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors target cancers with defects in homologous recombination repair by synthetic lethality. New therapies are needed to reduce recurrence in patients with BRCA1 or BRCA2 germline mutation-associated early breast cancer. Methods: We conducted a phase 3, double-blind, randomized trial involving patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative early breast cancer with BRCA1 or BRCA2 germline pathogenic or likely pathogenic variants and high-risk clinicopathological factors who had received local treatment and neoadjuvant or adjuvant chemotherapy. Patients were randomly assigned (in a 1:1 ratio) to 1 year of oral olaparib or placebo. The primary end point was invasive disease-free survival. Results: A total of 1836 patients underwent randomization. At a prespecified event-driven interim analysis with a median follow-up of 2.5 years, the 3-year invasive disease-free survival was 85.9% in the olaparib group and 77.1% in the placebo group (difference, 8.8 percentage points; 95% confidence interval [CI], 4.5 to 13.0; hazard ratio for invasive disease or death, 0.58; 99.5% CI, 0.41 to 0.82; P<0.001). The 3-year distant disease-free survival was 87.5% in the olaparib group and 80.4% in the placebo group (difference, 7.1 percentage points; 95% CI, 3.0 to 11.1; hazard ratio for distant disease or death, 0.57; 99.5% CI, 0.39 to 0.83; P<0.001). Olaparib was associated with fewer deaths than placebo (59 and 86, respectively) (hazard ratio, 0.68; 99% CI, 0.44 to 1.05; P = 0.02); however, the between-group difference was not significant at an interim-analysis boundary of a P value of less than 0.01. Safety data were consistent with known side effects of olaparib, with no excess serious adverse events or adverse events of special interest. Conclusions: Among patients with high-risk, HER2-negative early breast cancer and germline BRCA1 or BRCA2 pathogenic or likely pathogenic variants, adjuvant olaparib after completion of local treatment and neoadjuvant or adjuvant chemotherapy was associated with significantly longer survival free of invasive or distant disease than was placebo. Olaparib had limited effects on global patient-reported quality of life.